Всеобъемлющий обзор, опубликованный сегодня в журнале Brain Medicine, проливает свет на сложные взаимосвязи между микробиотой кишечника и регуляцией сна, утверждая, что ось «микробиота — кишечник — мозг» является важнейшим направлением в понимании и потенциальном лечении нарушений сна. Исследование, проведённое профессором Линь Лу из Шестой больницы Пекинского университета и международной командой учёных из Китая и США, обобщает современные представления о том, как триллионы бактерий, обитающих в нашей пищеварительной системе, прямо и косвенно влияют на наши циклы сна и бодрствования.
Нарушения сна затрагивают миллионы людей по всему миру. От хронической бессонницы и обструктивного апноэ во сне до нарушений циркадных ритмов — все эти состояния существенно влияют на физическое здоровье, когнитивные функции и эмоциональное состояние. Несмотря на то, что сон считается фундаментальным физиологическим аспектом жизни и играет ключевую роль в поддержании общего состояния здоровья, вся сложность регуляции сна до сих пор не до конца изучена. Несмотря на значительные успехи в изучении центральных нервных систем механизмов, регулирующих сон, этот обзор раскрывает важнейшую, но часто упускаемую из виду роль периферических органов, в частности пищеварительной системы, в модуляции функций мозга и поведения.
Связь между микробиотой, кишечником и мозгом
В кишечнике человека обитает разнообразная экосистема микроорганизмов, которые взаимодействуют с центральной нервной системой по нескольким каналам. К ним относятся прямые нейронные связи через блуждающий нерв, передача сигналов иммунной системой и выработка биоактивных метаболитов, которые могут проникать через гематоэнцефалический барьер. «Микробиота кишечника все чаще признается ключевым фактором в поддержании неврологического и психического здоровья, — объясняет профессор Лу. — Наш обзор показывает, что нарушения в составе микробиоты кишечника тесно связаны с нарушениями сна при различных заболеваниях».
Исследовательская группа проанализировала данные клинических исследований на людях и животных и выявила устойчивые закономерности микробного дисбиоза — дисбаланса в бактериальных сообществах кишечника — у людей с нарушениями сна. В частности, у пациентов с хронической бессонницей наблюдается снижение микробного разнообразия и изменение численности определённых семейств бактерий по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Аналогичные закономерности наблюдаются при обструктивном апноэ во сне, когда снижение уровня полезных бактерий коррелирует с тяжестью заболевания.
Последние достижения в области изучения микробиома позволили перейти от простых корреляционных исследований к гипотетико-ориентированным изысканиям, раскрывающим связи между микробиомом и нарушениями сна на молекулярном уровне. Эти разработки необходимы для понимания того, как микробиота влияет на сон, а также для разработки таргетной терапии для эффективного лечения нарушений сна.
Механизмы, связывающие кишечник и сон
В обзоре описаны несколько биологических механизмов, с помощью которых микробиота кишечника влияет на регуляцию сна, создавая сложную сеть метаболических, неврологических и иммунологических взаимодействий. Микробные метаболиты играют ключевую роль, а короткоцепочечные жирные кислоты, такие как бутират, во многих исследованиях демонстрируют защитный эффект против нарушений сна. Эти соединения, образующиеся в результате бактериальной ферментации пищевых волокон, могут модулировать воспалительные процессы, укреплять кишечные барьеры и влиять на системы нейромедиаторов, критически важные для сна. Клинические испытания показали, что приём добавок с бутиратом натрия улучшает качество сна у пациентов с активным язвенным колитом. Исследования на животных показали, что бутират натрия уменьшает воспалительные реакции и нарушения памяти, вызванные недостатком сна.
Жёлчные кислоты представляют собой ещё один важный класс микробных метаболитов, влияющих на сон. Исследование показало, что хроническая бессонница связана с повышенным уровнем первичных жёлчных кислот, в том числе мурохолевой и норхолевой кислот, а также с пониженным уровнем вторичных жёлчных кислот, таких как изолитхолевая, литохолевая и урсодезоксихолевая кислоты. Эта закономерность коррелирует с определёнными популяциями кишечных бактерий, в частности с уменьшением количества видов Ruminococcaceae, и может способствовать развитию кардиометаболических заболеваний у людей, страдающих от недостатка сна. Эти результаты свидетельствуют о том, что связь между микробиотой и желчными кислотами играет ключевую роль в влиянии хронической бессонницы на сердечно-сосудистую систему и обмен веществ.
Микробиота также влияет на выработку нейромедиаторов, непосредственно участвующих в регуляции сна. Некоторые кишечные бактерии, в том числе штаммы Lactobacillus и Bifidobacterium, содержат гены, кодирующие глутаматдекарбоксилазу, которая способствует выработке гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), основного тормозного нейромедиатора, способствующего засыпанию. Исследования с использованием электроэнцефалографии показали, что пероральный приём ГАМК вызывает изменения в реакциях мозга, что указывает на то, что ГАМК, вырабатываемая или поступающая в организм через кишечник, может влиять на активность центральной нервной системы и структуру сна.
Кроме того, более 90 % серотонина в организме синтезируется в кишечнике, а основными его производителями являются кишечные бактерии, особенно в кишечнике новорожденных. Концентрация серотонина ритмично меняется в течение цикла сна и бодрствования, достигая максимума во время бодрствования и минимума во время фазы быстрого сна. У мышей, лишенных сна, наблюдается изменение метаболизма триптофана — предшественника как серотонина, так и мелатонина. Эти изменения зависят от микробиома и локализуются в кишечнике. Желудочно-кишечный тракт также является важнейшим экстрапинеальным источником мелатонина. Его концентрация в кишечнике в четыреста раз выше, чем в плазме крови, что подчёркивает важнейшую роль кишечника в регуляции циркадных ритмов и сна.
Доказательства нарушений сна
В обзоре систематически рассматриваются изменения в микробиоте при основных нарушениях сна, выявляются как изменения, характерные для конкретного нарушения, так и общие закономерности. При бессоннице, наиболее распространённом расстройстве сна, исследования с участием тысяч человек выявили устойчивое снижение количества полезных бактерий наряду с изменениями в профилях метаболитов. Важное исследование с участием 6398 человек выявило значительные различия в микробном бета-разнообразии у пациентов с хронической бессонницей и у здоровых людей. При этом хроническая бессонница была связана с более низким уровнем определённых видов Ruminococcaceae. Эти бактериальные изменения опосредовали обратную связь между хронической бессонницей и кардиометаболическими заболеваниями через изменения в составе желчных кислот.
У пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне наблюдается снижение альфа-разнообразия — показателя здоровья микробной экосистемы, — при этом определенные таксоны бактерий коррелируют с клиническими маркерами тяжести заболевания, включая индекс апноэ-гипопноэ и показатели насыщения крови кислородом . У детей и взрослых с синдромом обструктивного апноэ во сне наблюдается снижение численности Ruminococcaceae, что позволяет предположить, что это может быть относительно устойчивым признаком заболевания . Модели на животных также демонстрируют, что хроническая прерывистая гипоксия, имитирующая патофизиологию синдрома обструктивного апноэ во сне, значительно изменяет состав микробиоты кишечника, повышая при этом системные маркеры воспаления, что указывает на усиление воспаления в кишечнике.
Нарушения циркадных ритмов, в том числе у тех, кто работает посменно, и у людей с хроническим джетлагом, имеют характерные микробные признаки. Исследования людей, работающих в ночную смену, показывают, что на уровне типов увеличивается количество актинобактерий и фирмикутов, а такие виды, как Dorea longicatena и Dorea formicigenerans, связанные с повышенной проницаемостью кишечника и воспалительными процессами, увеличивают свою численность уже через две недели работы в ночную смену. Исследования на животных показали, что нарушение циркадных ритмов вызывает ритмические колебания у определённых типов бактерий, в том числе у Bacteroidetes и Verrucomicrobia. Это говорит о том, что микробиом адаптируется к нарушенным циркадным ритмам и потенциально способствует их сохранению. Кроме того, у мышей с нарушенными циркадными ритмами были активированы метаболические пути, связанные с непереносимостью глюкозы, что указывает на связь между дисбактериозом кишечника и метаболической дисфункцией.
Пожалуй, наиболее интригующими являются результаты исследований нарколепсии и синдрома беспокойного сна с быстрыми движениями глаз. При этих неврологических заболеваниях наблюдаются значительные различия в составе микробиоты по сравнению со здоровыми людьми, при этом количество некоторых бактерий коррелирует с тяжестью симптомов и показателями архитектуры сна. У пациентов с нарколепсией 1-го типа наблюдается повышенное содержание Klebsiella и пониженное содержание полезных бактерий, таких как Blautia, Barnesiella и Lactococcus. Учитывая, что синдром беспокойного сна с быстрыми движениями глаз часто предшествует нейродегенеративным заболеваниям, таким как болезнь Паркинсона, на годы или десятилетия, эти микробные биомаркеры могут способствовать раннему выявлению заболеваний. Недавние исследования показали, что снижение количества Butyricicoccus и Faecalibacterium может быть признаком перехода от деменции с тельцами Леви к болезни Паркинсона. Это позволяет предположить, что изменения в микробиоте кишечника связаны с прогрессированием заболевания.
Нарушения сна и коморбидные нервно-психические расстройства
В обзоре подчеркивается, что нарушения сна часто сопровождают нервно-психические расстройства, в том числе депрессию, тревожные расстройства, расстройства аутистического спектра и нейродегенеративные заболевания. В этих случаях изменения в микробиоте кишечника могут способствовать развитию как основного психического расстройства, так и сопутствующих проблем со сном из-за общих воспалительных и нейромедиаторных процессов. Например, определенные виды бактерий, в том числе Blautia, Coprococcus и Dorea, коррелируют с показателями качества сна у пациентов с большим депрессивным расстройством, а Intestinibacter связан как с качеством сна, так и с тяжестью бессонницы.
У детей с аутизмом и нарушениями сна наблюдаются характерные изменения в микробиоте и метаболизме, в том числе повышенные показатели разнообразия наряду с пониженным содержанием Faecalibacterium и Agathobacter. У этих детей также наблюдается пониженный уровень мелатонина и повышенный уровень серотонина, что указывает на изменения в работе нейромедиаторов, связывающих здоровье кишечника с нарушениями сна. Значительная отрицательная корреляция между показателями опросника сна и содержанием Faecalibacterium подчеркивает потенциальную роль этой полезной бактерии в регуляции сна.
При болезни Паркинсона, которая часто сопровождается нарушениями сна, в том числе синдромом беспокойных ног и бессонницей, у пациентов наблюдаются характерные изменения микробиоты кишечника. У пациентов с болезнью Паркинсона, которая сначала проявляется немоторными симптомами, в том числе нарушениями сна, а затем моторными симптомами, наблюдаются особенно выраженные изменения микробиома кишечника, характеризующиеся увеличением количества Escherichia coli и Akkermansia muciniphila наряду с уменьшением количества комменсальных бактерий, вырабатывающих короткоцепочечные жирные кислоты.
Терапевтические последствия
Опираясь на механистическое понимание, исследователи изучают новые методы воздействия на микробиоту для улучшения сна — от пробиотиков и пребиотиков до трансплантации фекальной микробиоты. Пробиотики — живые полезные бактерии — показали многообещающие результаты в ходе многочисленных клинических испытаний с участием различных групп населения. Определённые штаммы продемонстрировали эффективность в улучшении качества сна, снижении уровня кортизола и улучшении структуры сна у пациентов с хронической бессонницей. Например, Lactobacillus plantarum PS128 улучшил качество сна у пациентов с хронической бессонницей за счёт увеличения мощности дельта-волн во время фазы N3 сна, что свидетельствует о более глубоком и восстанавливающем сне. Bifidobacterium breve CCFM1025 значительно снизил уровень кортизола и улучшил субъективное качество сна у людей, страдающих бессонницей. Это указывает на способность пробиотиков снижать гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
Пробиотики также помогают справиться с нарушениями сна у пациентов с болезнью Паркинсона. Так, Bifidobacterium animalis subsp. lactis Probio-M8 значительно улучшил показатели по шкале оценки сна при болезни Паркинсона. Кроме того, у людей с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, наблюдались многообещающие результаты: Lactobacillus acidophilus снижал показатели по Питтсбургскому индексу качества сна сильнее, чем плацебо. Это позволяет предположить, что пробиотики могут иметь терапевтический потенциал для улучшения сна при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ и абстинентным синдромом.
Исследования на животных предоставляют дополнительные доказательства и механистические представления. Дополнительный приём лацидофила увеличивал продолжительность фазы медленного сна во второй половине светового дня, что способствовало улучшению качества сна. Bifidobacterium animalis BB-12 повышал эффективность сна и снижал тревожность у крыс, а пробиотические ферментированные проросшие комплексы увеличивали продолжительность сна и снижали тревожность у мышей за счёт модуляции уровней нейромедиаторов и воспалительных факторов, а также улучшения состава кишечной флоры.
Пребиотики — субстраты, избирательно питающие полезные кишечные бактерии, — представляют собой ещё одно терапевтическое направление, эффективность которого подтверждается всё большим количеством данных. Исследования показывают, что приём пребиотиков может регулировать метаболизм желчных кислот, уменьшать воспаление и улучшать показатели сна после нарушения циркадных ритмов. В ходе рандомизированных контролируемых исследований приём частично гидролизованной гуаровой камеди в течение 12 недель значительно улучшил показатели сна у здоровых пожилых людей, а приём резистентного декстрина у женщин с диабетом 2-го типа привёл к улучшению показателей качества сна.
На животных моделях пребиотические диеты способствуют более быстрой нормализации фазы медленного сна во время циркадных нарушений и восстановлению фазы быстрого сна после стресса. Диетические пребиотики улучшают фазу медленного сна, влияя на определенные метаболиты кишечной микробиоты у крыс, при этом относительная численность Parabacteroides distasonis связана с циклами нормализации температуры тела при смене дня и ночи. Эти результаты указывают на то, что пребиотики могут улучшать физиологию кишечника, когнитивное поведение и двигательную активность, нарушенные из-за недостатка сна, за счет модуляции воспаления и циркадных ритмов.
Синбиотики — комбинации пробиотиков и пребиотиков — могут оказывать синергетический эффект, поскольку содержат как полезные микроорганизмы, так и их предпочтительные субстраты. Недавние клинические исследования показали, что синбиотические препараты значительно улучшают качество сна у пациентов с постковидным синдромом и другими состояниями, характеризующимися нарушениями сна. В одном исследовании у участников с нарушениями сна, принимавших бифидобактерии и лактобактерии с пребиотиками инулином и олигосахаридами, а также постбиотическими экстрактами, через восемь недель значительно улучшились показатели по Питтсбургскому индексу качества сна. Другой синбиотический препарат, содержащий штаммы бифидобактерий с галактоолигосахаридами, ксилоолигосахаридами и резистентным декстрином, облегчал симптомы бессонницы у пациентов с постковидным синдромом. В группе, принимавшей синбиотик, бессонница уменьшилась у большего числа пациентов по сравнению с группой, принимавшей плацебо.
Пожалуй, наиболее впечатляющим является тот факт, что трансплантация фекальной микробиоты от здоровых доноров показала высокую эффективность в небольших клинических исследованиях, продемонстрировав более комплексный подход к восстановлению баланса микробиома кишечника. У пациентов с хронической бессонницей, сопутствующей другим хроническим заболеваниям, после трансплантации фекальной микробиоты наблюдалось значительное снижение тяжести бессонницы и улучшение показателей качества сна, а также увеличение относительной численности лактобактерий и бифидобактерий, которые отрицательно коррелировали с показателями симптомов. Аналогичным образом, у пациентов с фибромиалгией после шести месяцев лечения в группе трансплантации фекальной микробиоты показатели качества сна были значительно ниже, чем в контрольной группе.
У пациентов с постковидным синдромом и бессонницей, получавших FMT, частота ремиссии бессонницы была значительно выше, чем в контрольных группах. После лечения наблюдалось существенное снижение тяжести бессонницы, улучшение качества сна и уменьшение сонливости. Даже у детей с расстройствами аутистического спектра, получавших FMT, показатели нарушений сна снизились на 10 %, что подчёркивает потенциал этого метода для разных возрастных групп и различных нарушений сна.
Сравнительные данные и соображения на будущее
Несмотря на то, что прямых сравнительных рандомизированных исследований различных методов лечения, нацеленных на микробиоту, пока не проводилось, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что каждый из этих подходов имеет свои преимущества. Пробиотики отличаются благоприятным профилем безопасности, доступностью и одобрением регулирующих органов, что делает их наиболее подходящими для широкого клинического применения в ближайшей перспективе. Пребиотики также отличаются высокой безопасностью и простотой применения. Синбиотики сочетают в себе эти преимущества и потенциально могут быть более эффективными за счёт синергетических механизмов. Трансплантация фекальной микробиоты, несмотря на впечатляющие результаты у некоторых пациентов, сталкивается с серьёзными препятствиями, такими как требования к отбору доноров, стандартизация процесса, риск заражения и нормативные ограничения, что делает её более подходящей для исследовательских целей или для лечения пациентов с рефрактерной формой заболевания.
В будущих исследованиях следует уделять особое внимание прямым сравнительным испытаниям, изучению экономической эффективности и сбору данных о долгосрочной безопасности, чтобы выявить относительные преимущества, риски и терапевтическую значимость этих методов лечения, направленных на микробиоту. Понимание индивидуальных различий в реакции на лечение и выявление прогностических биомаркеров будут иметь важное значение для разработки персонализированных подходов к лечению нарушений сна, связанных с микробиомом.
Направления будущих исследований
Авторы предлагают систематическую основу для развития исследований в области микробиома и сна, состоящую из четырёх последовательных этапов, которые позволяют перейти от наблюдений к клиническому применению. Первый этап предполагает установление взаимосвязей с помощью мультимодальных методов оценки, включая нейровизуализацию, такую как функциональная магнитно-резонансная томография и электроэнцефалография, в сочетании с оценкой сна с помощью полисомнографии и актиграфии, а также комплексное профилирование микробиома по образцам кала и метаболомный анализ крови, слюны и мочи.
Второй уровень направлен на выявление биомаркеров с помощью машинного обучения, объединяющего мультиомные данные, в том числе секвенирование 16S рРНК, метагеномный анализ, метаболомику и клинические данные для анализа крупномасштабных наборов данных. Эти подходы позволяют классифицировать микробные сигнатуры и функциональные пути, связанные с нарушениями сна, что даёт ценную информацию для понимания расстройств сна и закладывает основу для персонализированных диагностических и терапевтических стратегий.
Третий уровень предполагает установление причинно-следственных связей с помощью исследований по трансплантации фекальной микробиоты на животных моделях и клинических испытаний на людях. Перенося кишечные микробные сообщества от людей с нарушениями сна к животным, выращенным в стерильных условиях или получавшим антибиотики, исследователи могут выявить штаммы микроорганизмов, вызывающие нарушения сна. Продольные клинические исследования в сочетании с многократным отбором образцов микробиома кишечника и методами машинного обучения могут предоставить важные данные временных рядов для изучения влияния нарушений сна на состав и функции микроорганизмов.
Четвертый и последний этап предполагает разработку методов лечения на основе микробиома с помощью строгих рандомизированных контролируемых испытаний и перекрестных исследований для оценки терапевтической эффективности в борьбе с нарушениями сна. Эти методы лечения могут включать использование определенных микроорганизмов, таких как пробиотики, или их биоактивных метаболитов, в том числе короткоцепочечных жирных кислот и других соединений микробного происхождения. Параметры сна, в том числе его структура и качество, должны оцениваться с помощью полисомнографии, актиграфии и субъективных оценок, а также анализа нейровоспалительных маркеров, уровней нейромедиаторов и состава кишечной микрофлоры для выявления механизмов, лежащих в основе терапевтического эффекта.
"While significant progress has been made, important challenges remain," notes Professor Lu. "We need larger, well-controlled clinical trials with standardized methodologies to validate therapeutic approaches and understand individual response variability. Harmonizing techniques across studies, from sample collection and DNA extraction to sleep assessment tools, will enable meaningful cross-study comparisons and accelerate translation to clinical practice."
В обзоре подчеркивается, что для перехода к клиническому применению необходимо решить ряд методологических проблем, в том числе связанных с технической вариативностью при секвенировании микробиома, индивидуальными различиями в реакции на пробиотики и пребиотики, а также с ограниченностью данных о долгосрочной безопасности. В будущих исследованиях следует уделять приоритетное внимание интервенционным испытаниям при заболеваниях с наиболее выраженными механистическими связями, таких как хроническая бессонница и обструктивное апноэ во сне, стандартизировать ключевые биомаркеры в рамках исследований и гармонизировать методологии для проведения достоверных сравнений.
Заключение
В этой всеобъемлющей рецензируемой статье ось «микробиота — кишечник — мозг» рассматривается как важнейший, но недооценённый фактор регуляции сна. В ней обобщаются данные о различных нарушениях сна и нервно-психических расстройствах. Сходящиеся данные корреляционных исследований, механистических изысканий и терапевтических вмешательств указывают на то, что дисбиоз кишечной микробиоты является как следствием нарушений сна, так и их причиной, создавая потенциальные порочные круги, которые усугубляют плохой сон и связанные с ним проблемы со здоровьем.
Выявление схожих изменений при различных нарушениях сна, в том числе увеличение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes, повышение уровня актинобактерий и Collinsella, а также снижение численности полезных родов, таких как Bacteroides, Bifidobacterium и Faecalibacterium, позволяет предположить, что эти изменения могут быть общими микробными факторами или последствиями нарушений сна, которые потенциально могут способствовать системному воспалению и нарушению обмена веществ, часто наблюдаемым у пациентов с нарушениями сна.
По мере того как исследования продолжают проливать свет на эти сложные взаимодействия, методы лечения, направленные на микробиоту, становятся перспективным направлением в борьбе с нарушениями сна во всем мире. Кроме того, они потенциально полезны для общего состояния мозга, метаболических функций и качества жизни. Представленные в этом обзоре данные служат прочной основой для разработки прецизионных пробиотиков, оптимизированных пребиотиков и персонализированных синбиотических составов, адаптированных к конкретным нарушениям сна и индивидуальным особенностям пациентов.
Более глубокое понимание взаимосвязи между микробиотой кишечника и сном проложит путь к инновационным подходам в лечении нарушений сна и улучшении общего состояния мозга. Это может изменить подход врачей к лечению этих распространённых и изнурительных заболеваний.
Источник:
Ссылка на журнал:
Ван, З., и др.. (2025). Взаимодействие мозга, кишечника и микробиоты при нарушениях сна. Медицина мозга. doi.org/10.61373/bm025i.0128
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся