Нормативный структурный коннектом ограничивает распространение кратковременной мозговой активности при генерализованной эпилепсии

Jie Xia, Siqi Yang, Jiao Li, Yao Meng, Jinpeng Niu, Huafu Chen, Zhiqiang Zhang & Wei Liao
BMC Медицина, том 23, номер статьи: 258 (2025)

Предпосылки

Генетическая генерализованная эпилепсия характеризуется преходящими эпизодами спонтанной аномальной нейронной активности в анатомически распределенных областях мозга, которые в конечном итоге распространяются на более широкие области. Однако механизмы, основанные на коннектоме и формирующие эти аномалии, остаются в значительной степени неизвестными. Наша цель — исследовать, как нормативный структурный коннектом ограничивает распространение аномальной активности мозга при генетической генерализованной эпилепсии с генерализованными тонико-клоническими припадками (ГГЭ-ГТКП).

Генетическая генерализованная эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими припадками (ГГЭ-ГТКП) — это расстройство, характеризующееся двусторонними спайк-волновыми разрядами, которые распространяются из анатомически распределенных областей и нарушают работу крупномасштабных мозговых сетей [1, 2]. Амплитуда низкочастотных колебаний (ALFF) при функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) является особенно чувствительным показателем для локализации спонтанной активности [3]. Хотя пространственное распределение аномалий ALFF неоднородно среди пациентов с ГГЭ-ГТКП, наиболее выраженные обычно проявляются в задней поясной коре, префронтальной доле и височной доле [4,5,6]. Несмотря на многочисленные исследования, описывающие расположение и характер этих аномалий мозговой активности [4,5,6], механизмы сетевого уровня, формирующие их характерный пространственный паттерн, остаются неясными.

Человеческий мозг состоит из множества взаимосвязанных иерархически организованных сетей, и понимание того, как эти сети взаимодействуют на уровне всего мозга, оказалось решающим для выяснения патогенеза заболеваний мозга [7, 8]. Сложная архитектура коннектома фундаментально определяет возникновение, проявления и прогрессирование мозговых расстройств [9, 10]. Таким образом, анатомические связи, вероятно, служат каналами для распространения патологических и физиологических событий. Коннектом позволяет патогенным процессам, таким как нейронная активность, распространяться от очагов поражения или эпицентров к другим областям, нарушая глобальную обработку информации [11, 12].

Недавно был предложен анализ сетевого окружения [13] для прогнозирования региональных аномалий на основе средних отклонений в топологически связанных районах, который успешно применялся в исследованиях нейродегенеративных и психических заболеваний [13,14,15,16]. Эти исследования подтверждают гипотезу о том, что распространение дисфункции мозга отражает базовую сетевую архитектуру. Пространственное формирование изменений ALFF при ГГЭ-ГТКП привязано к конкретным сетям [4, 5], что поднимает возможность того, что архитектура коннектома ограничивает и формирует распространение патологии ГГЭ-ГТКП.

Модели распространения на основе сетей внесли значительный вклад в более глубокое понимание механизмов патологического распространения при заболеваниях мозга [17,18,19]. Эти модели имитируют межрегиональное диффузное распространение патологии, используя топологическую информацию из структурного коннектома [20, 21]. Например, механизм диффузии, опосредованный через сети мозга, может эффективно воспроизводить распространение атрофии серого вещества при нейродегенеративных состояниях [22, 23]. Процессы распространения на основе сетей также могут быть вовлечены в генерализованную эпилепсию. Недавние исследования применили моделирование атрофии на основе сети для выявления эпицентров заболевания при генерализованной эпилепсии [8, 14], что указывает на то, что профили связности конкретных эпицентров ограничивают распространение патофизиологии.

Картирование эпицентров заболевания может выявить области, чьи профили связности тесно соответствуют синдромальным паттернам дисфункции [8]. Применение таких моделей к генерализованной эпилепсии оправдано, поскольку синдром связан с патологией сети мозга [24, 25]. Таким образом, моделирование на основе сети может прояснить, как аномальная нейронная активность распространяется из эпицентров заболевания в связанные области мозга, предоставляя инновационный подход для проверки гипотез о уязвимости к распространению патологической активности мозга при ГГЭ-ГТКП.

В текущем исследовании, используя нейровизуализацию, коннектом, молекулярные профили и вычислительные модели на основе сетей, мы проверили гипотезу о том, что нормативный структурный коннектом ограничивает распространение преходящих аномалий мозговой активности при ГГЭ-ГТКП путем: (i) картирования распределенных паттернов изменений ALFF у пациентов, (ii) оценки степени ограничений между региональными аномалиями ALFF и их структурно связанными соседями, (iii) количественной оценки вклада молекулярных профилей в коннектом-ограниченные аномалии ALFF, и (iv) использования модели диффузии на основе сети для имитации распространения преходящей активности и выявления потенциальных эпицентров заболевания.

Методы

Аномальные преходящие паттерны активности у пациентов с ГГЭ-ГТКП (n = 97) и здоровых контрольных субъектов (n = 141) оценивались по амплитуде низкочастотных колебаний, измеренной с помощью функциональной МРТ в состоянии покоя. Нормативный структурный коннектом был получен из диффузионно-взвешенных изображений, полученных в независимой когорте здоровых взрослых (n = 326). Структурный анализ окружения применялся для оценки степени ограничений между уязвимостью к активности и структурным коннектомом. Анализ доминирования использовался для определения потенциальных молекулярных основ этих ограничений. Кроме того, для моделирования распространения патологии и выявления потенциальных эпицентров заболевания использовалась модель диффузии на основе сети.

Участники исследования

Все процедуры исследования проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией 1975 года и были одобрены комитетом по медицинской этике больницы Цзиньлин, медицинского факультета Нанкинского университета, Китай (номер одобрения: 2014GJJ-056). От всех участников было получено письменное информированное согласие.

Все пациенты были диагностированы как ГГЭ с только ГТКП двумя опытными неврологами в соответствии с критериями Международной лиги борьбы с эпилепсией (ILAE) [1].
Критерии включения пациентов были следующими:
1) типичные клинические симптомы ГТКП, включая подергивание конечностей и потерю сознания, без предшествующих симптомов парциальных припадков;
2) наличие генерализованных комплексов пик-волна на электроэнцефалограмме (ЭЭГ);
3) отсутствие явного этиологического анамнеза;
4) отсутствие заметных отклонений на структурной МРТ.

Кроме того, пациенты исключались, если у них были:
1) прогрессирующие заболевания, опухоли или предыдущая нейрохирургия;
2) неполные результаты МРТ-сканирования;
3) движение головы, превышающее 3 мм или 3°. В итоге в исследование были включены 97 пациентов с ГГЭ-ГТКП (n = 97; 32 женщины; возраст = 24,89 ± 7,71 года), которые соответствовали критериям включения и исключения.

Противосудорожные препараты (ПСП) являются значимой причиной внезапной неожиданной смерти при эпилепсии [26]. Информация о лекарствах не была доступна для шести пациентов. Среднее количество ПСП на пациента составляло 1,03, варьируясь от 0 до 4 препаратов. Конкретно, двадцать восемь пациентов не принимали никаких препаратов, сорок находились на монотерапии, а остальные пациенты получали политерапию. Кроме того, пациенты не проходили нейропсихологическую оценку [27,28,29].

Была включена демографически сопоставимая когорта здоровых контролей (ХК) (n = 141; 62 женщины; возраст = 27,47 ± 6,34 года). У здоровых участников не было истории неврологических или психиатрических заболеваний. Подробные демографические и клинические характеристики обобщены в Дополнительном файле 1: Таблица S1. Между группами не было значительных различий по полу, возрасту и соотношению правшей (все P > 0,05).

Сбор и обработка данных

Структурные и функциональные изображения были получены на томографе Siemens Trio 3T (Siemens, Мюнхен, Германия) в больнице Цзиньлин. Для уменьшения движения головы использовалась пенопластовая прокладка. Всем участникам требовалось держать глаза закрытыми, сохранять неподвижность головы и избегать засыпания.

Данные фМРТ в состоянии покоя были получены с использованием последовательности эхо-планарного изображения (EPI) со следующими параметрами:

• время повторения (TR) = 2000 мс
• время эха (TE) = 30 мс
• угол наклона = 90°
• поле зрения (FOV) = 240 × 240 мм²
• размер матрицы = 64 × 64
• 30 поперечных срезов
• толщина среза = 4 мм
• межсрезовый зазор = 0,4 мм

Последовательность была выровнена по линии передней комиссуры-задней комиссуры. Каждый участник был отсканирован с общим количеством 250 объемов. Общее время сканирования составляло 500 секунд. Впоследствии T1-взвешенные (T1w) изображения были получены с использованием последовательности быстрого градиентного эха с подготовкой по намагниченности (TR = 2300 мс, TE = 2,98 мс, угол наклона = 9°, FOV = 256 × 256 мм², размер матрицы = 256 × 256, толщина среза = 1 мм, количество срезов = 176).

T1w изображения были предварительно обработаны с использованием конвейера FreeSurfer, который включает:

• удаление костей черепа
• сегментацию тканей
• реконструкцию поверхности

Функциональные данные были предварительно обработаны с использованием конвейера Computational Brain Imaging Group (CBIG) как в предыдущих исследованиях [31,32,33]. Этапы обработки включали:

• исключение начальных четырех объемов
• коррекцию времени срезов
• коррекцию движения
• совместную регистрацию с T1w изображениями

Смещение кадра (FD) было вычислено с использованием набора инструментов FSL. Временные кадры с FD > 0,5 мм и соседние временные кадры были идентифицированы как выбросы и интерполированы с использованием метода наименьших квадратов соседних временных кадров. Участники со средним FD (mFD), превышающим 0,5 мм, были исключены из анализа.

Для дополнительного контроля шума и эффектов движения были регрессированы 18 регрессоров помех, включая:

• шесть оценок движения головы
• сигнал белого вещества
• сигнал желудочков
• глобальный сигнал мозга
• их временные производные [31]

Все предварительно обработанные временные ряды были отфильтрованы с помощью полосового фильтра в диапазоне 0,01–0,08 Гц для устранения шумовых эффектов. Наконец, очищенные функциональные сигналы были передискретизированы в стандартное пространство “fsaverage6” и сглажены с помощью гауссова ядра с полной шириной на полувысоте 6 мм.

Нормативный структурный коннектом

Данные диффузионно-взвешенной визуализации (DWI) были получены от 326 неродственных здоровых взрослых (n = 326; 181 женщина; возраст: 22–35 лет) в рамках Проекта человеческого коннектома [34]. Данные DWI были получены на томографе Siemens Skyra 3T с использованием последовательности спинового эха EPI со следующими параметрами [34]:

• время повторения (TR) = 5520 мс
• время эха (TE) = 89,5 мс
• поле зрения (FOV) = 210 × 180 мм²
• размер вокселя = 1,25 мм³
• b-значения = 1000, 2000 и 3000 с/мм²
• 270 направлений диффузии
• 18 b0 изображений

Данные DWI были предварительно обработаны с помощью программного обеспечения MRtrix3 (v3, www.mrtrix.org) [35]. Кратко процесс включал:

• генерацию распределений ориентации волокон с использованием алгоритма ограниченного сферического деконволюции
• применение вероятностной трактографии для реконструкции трактов белого вещества
• оптимизацию трактов с помощью фильтрации SIFT2 (сферическая деконволюция)

Реконструированные тракты были спроецированы на атлас Schaefer-400 [36] для создания индивидуальной структурной связности.

В итоге был построен групповой консенсусный нормативный структурный коннектом (SC) для сохранения плотности и распределения длин ребер между участниками [37]. Веса ребер в групповой сети определялись с помощью логарифмического преобразования ненулевых значений количества трактов.

Количественная оценка амплитуды флуктуаций

Для оценки амплитуды флуктуаций мы сначала преобразовали предварительно обработанные поверхностные временные ряды fMRI из временной области в частотную и сгенерировали спектр мощности в диапазоне 0,01–0,08 Гц. Затем был вычислен средний квадратный корень спектра мощности как ALFF [3]. Для измерения ALFF использовалась поверхностная активность мозга, что обеспечивало более точное межсубъектное сопоставление функциональной анатомии [4, 38]. Наконец, повершинный ALFF был разделен на 400 корковых областей с помощью атласа Schaefer-400 [36] для получения среднего значения ALFF в отдельных областях.

Анализ региональных ALFF в группе пациентов и контроля

Был построен общий линейный модель для оценки региональных аномалий ALFF между группами пациентов и здоровых контролей, где регионарные значения ALFF выступали в качестве зависимой переменной, пол, возраст и движение головы (mFD) — как ковариаты регрессии, а группа — как основной эффект. Эта модель была построена для подгонки каждой корковой области и генерации t-значений и P-статистик для представления межгрупповых различий. Порог значимости был установлен на уровне P < 0,05 с коррекцией на ложное обнаружение (FDR) по 400 областям. Мы применяли невзвешенные t-значения в качестве входных данных для наших моделей, что позволяло нам моделировать пространственный паттерн аномалий ALFF по всему мозгу, а не только различия, прошедшие статистический порог.

Проверка привязки пространственного паттерна аномалий ALFF к специфическим системам мозга

Чтобы проверить, привязан ли пространственный паттерн аномалий ALFF к конкретным системам мозга, мы сначала разделили корковые области на врожденные функциональные сети, определенные атласом Yeo [39], и классы ламинарной дифференциации на основе атласа Mesulam [40]. Затем мы рассчитали средние значения различий ALFF в каждой сети и сравнили эмпирические значения с нулевым распределением средних величин различий, полученным с помощью пространственного перестановочного теста (спин-теста) (подробности см. в Дополнительном файле 1: Метод S1) [41, 42]. Значимость была установлена на уровне Pspin < 0,05 с коррекцией на ложное обнаружение (FDR) для множественных сравнений. Средние t-значения каждой системы были преобразованы в z-оценки относительно этого нулевого распределения. Положительная z-оценка указывает на большее, чем ожидалось, различие, и наоборот.

Анализ структурных окрестностей

Мы оценили взаимосвязи между региональными аномалиями ALFF (t-значения между группами GGE-GTCS и HC) и их непосредственно структурно связанными соседями, чтобы проверить, ограничивает ли структурный коннектом аномалии ALFF. Кратко, коллективная аномалия структурных соседей региона i была количественно определена как средняя аномалия всех регионов, которые были связаны с регионом i через структурный коннектом (подробности см. в Дополнительном файле 1: Метод S2) 13. Затем мы оценили пространственную корреляцию между эмпирическими аномалиями ALFF (t-значения) и коллективными значениями аномалий ALFF, используя коэффициенты корреляции Пирсона. Наконец, мы оценили вариацию пространственного ограничения на системном уровне, проверив, было ли ограничение сильнее в определенных врожденных функциональных сетях 39 и классах ламинарной дифференциации 40.

Молекулярные маркеры, лежащие в основе аномалий активности, ограниченных SC

Если структурный коннектом ограничивает аномалии ALFF, важно уточнить, связано ли это ограничение с молекулярными атрибутами. Мы построили многолинейную регрессионную модель с четырьмя молекулярными предикторами, чтобы проиллюстрировать молекулярный вклад в ограничения аномалий ALFF со стороны SC.

Градиент экспрессии генов

Основная ось профилей экспрессии генов, специфичных для заболевания (gene PC1), представляет собой иерархический градиент транскриптомной специализации [43], который отражает патофизиологию заболевания, связанную с генерализованной эпилепсией. Данные экспрессии микроматриц были получены из шести посмертных образцов мозга (одна женщина, возраст: 24–57 лет), предоставленных Атласом человеческого мозга Аллена (AHBA) [44]. Данные AHBA были предварительно обработаны и сопоставлены с атласом Schaefer-400 с помощью набора инструментов abagen [45], что позволило получить матрицу экспрессии размером 400 (область) × 15 633 (ген).

Используя результаты недавно опубликованного полногеномного ассоциативного исследования (GWAS), проведенного консорциумом ILAE [46], мы выделили 43 гена риска, связанных со значимыми полногеномными локусами при генерализованной эпилепсии (Дополнительный файл 1: Таблица S2) [47]. Затем мы проанализировали корреляции между региональными значениями ALFF и уровнями кортикальной экспрессии этих генов, полученных из AHBA [48]. Примечательно, что этот анализ проводился отдельно для пациентов с GGE-GTCS и здоровых контролей для выявления специфических паттернов, связанных с генерализованной эпилепсией [48]. Мы идентифицировали 15 генов риска (Pspin < 0,05), которые показали значимые ассоциации со значениями ALFF при GGE-GTCS, но не имели значимых корреляций в контрольной группе (Дополнительный файл 1: Таблица S3). Среди 43 генов риска 15 специфичных для заболевания генов были использованы для расчета градиента экспрессии генов с помощью анализа главных компонент (PCA). Основная ось (gene PC1) объяснила 48,78% общей дисперсии в экспрессии генов, при этом гены SCN9A и SCN1A демонстрировали высокие весовые коэффициенты в PC1 (Дополнительный файл 1: Рисунок S1).

Градиент плотности рецепторов нейромедиаторов

Основная ось плотности рецепторов (receptor PC1) представляет собой первичное изменение плотности рецепторов [14, 49]. Плотности рецепторов нейромедиаторов были построены с использованием открытых изображений ПЭТ-трасеров (позитронно-эмиссионная томография) от 1238 здоровых участников (520 женщин) [50]. Были получены плотности для 19 рецепторов и переносчиков нейромедиаторов в девяти нейромедиаторных системах, а именно: серотонин (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT4, 5-HT6, 5-HTT), дофамин (D1, D2, DAT), гистамин (H3), норадреналин (NET), ацетилхолин (α4β2, M1, VAChT), каннабиноид (CB1), опиоид (MOR), глутамат (mGluR5, NMDA) и ГАМК (GABAA) [50]. Объёмные ПЭТ-изображения были зарегистрированы в пространстве MNI и разделены на участки согласно атласу Schaefer-400. Разделенные ПЭТ-карты были стандартизированы с помощью нормализации z-оценок, что дало матрицу размером 400 (область) × 19 (рецептор/переносчик). Эта матрица была использована для получения градиента рецепторов с помощью PCA, который охватывает 42,16% общей дисперсии плотности рецепторов.

Соотношение возбуждающих/тормозящих рецепторов

Соотношение возбуждающих и тормозящих рецепторов для каждой области рассчитывалось как отношение между средней плотностью возбуждающих рецепторов и средней плотностью тормозных рецепторов [14, 50]. К возбуждающим рецепторам относятся 5-HT2A, 5-HT4, 5-HT6, D1, α4β2, M1, mGluR5 и NMDA. К тормозным рецепторам относятся 5-HT1A, 5-HT1B, CB1, D2, H3, MOR и GABAA.

Градиент толщины слоёв

Основной градиент микроструктурной ковариации толщины слоёв (laminar PC1) представляет собой топографическое изменение цитоархитектонической схожести между кортикальными слоями и отражает изменения в ламинарной дифференциации и цитоархитектонической сложности [51, 52]. Толщина слоёв была получена из гистологического атласа BigBrain посмертного человеческого мозга (мужчина, 65 лет) [53]. Данные были получены в пространстве “fsaverage” с помощью инструментария BigBrainWarp [54] и разделены согласно атласу Schaefer-400. Матрица схожести слоёв была вычислена с помощью парной частичной корреляции с учётом средней толщины слоёв в кортикальных областях [51, 52]. Наконец, основная ось схожести слоёв была рассчитана с помощью PCA, которая объясняет 46,84% общей дисперсии толщины слоёв.

Молекулярный анализ

Элемент зависимой переменной рассчитывался как коллективная аномалия ALFF структурных соседей региона i. Зависимая переменная характеризовала степень, в которой пространственное распределение аномалий ALFF ограничивается структурным коннектомом (SC-ограниченные аномалии ALFF). Предсказательные переменные включали четыре молекулярных профиля. Затем мы оценили относительную важность каждого молекулярного маркера в общем соответствии линейной регрессионной модели, используя анализ доминирования в пакете R relaimpo (v2.2–5) [55].

Сетевая модель диффузии и идентификация эпицентров заболевания

Для исследования того, распространяется ли аномальная транзиторная нейронная активность вдоль коннектома посредством процесса диффузии, мы разработали сетевую модель диффузии [20], объединяющую случайное блуждание и регрессию опорных векторов (SVR). Сначала мы вычислили вероятности диффузии для исходной области, используя алгоритм n-шагового случайного блуждания [19], чтобы описать характеристику узловой диффузии на n-ых соседних масштабах (подробности см. в Дополнительном файле 1: Метод S3) [19, 20]. Затем мы обучили модель SVR на каждом соседнем масштабе для прогнозирования региональных аномалий ALFF, используя свойства диффузии в качестве входных характеристик. Модель обучалась с помощью процедуры десятикратной кросс-валидации с линейным ядром, а производительность прогнозирования оценивалась путем вычисления корреляции Пирсона между эмпирическими и прогнозируемыми аномалиями ALFF на каждом масштабе.

Для выявления потенциальных эпицентров аномалий ALFF мы рассчитали косинусное сходство между пространственными паттернами аномалий ALFF (t-значения) и свойствами диффузии исходной области на каждом масштабе. Статистическая значимость оценивалась путем применения спинового теста [41, 42]. Регионы определялись как предполагаемые эпицентры заболевания, если они демонстрировали значительно большее пространственное сходство, чем эмпирическое сходство (Pspin < 0,05).

Ассоциации с нейровизуализационными показателями и клиническими факторами

Мы исследовали влияние различных клинических факторов на сетевое распространение аномалий мозговой активности. Эпилепсия все чаще рассматривается как заболевание с динамическим патологическим прогрессированием 56, 57. Поэтому мы изучили, различаются ли взаимосвязи между аномалиями мозговой активности и структурным коннектомом на разных стадиях заболевания. Для этого мы использовали метод медианного разделения 47 для категоризации пациентов на две подгруппы: пациенты с короткой продолжительностью заболевания (< 37 месяцев, n = 50; 17 женщин; возраст = 24,50 ± 8,22 года) и пациенты с длительной продолжительностью заболевания (≥ 37 месяцев, n = 47; 15 женщин; возраст = 25,30 ± 7,19 года). Аномалии ALFF, связанные с продолжительностью заболевания, были выявлены путем независимого сравнения различий ALFF у пациентов с короткой и длительной продолжительностью заболевания с соответствующими здоровыми контролями. Впоследствии структурный анализ соседства и модели эпицентров были пересчитаны для каждой стадии заболевания и соответственно сравнены. Наконец, мы определили уникальные и общие эпицентры на обеих стадиях заболевания.

Частота припадков и противоэпилептические препараты могут влиять на связь структуры и функции мозга при эпилепсии 28, 58, 59, 60. Мы исследовали, ограничиваются ли анатомией коннектома аномалии мозговой активности, связанные с частотой припадков и приемом препаратов. Мы использовали подход медианного разделения 47 для стратификации пациентов на две подгруппы по частоте припадков: пациенты с низкой частотой (< 4 в год, n = 43; 11 женщин; возраст = 23,74 ± 7,15 года) и пациенты с высокой частотой (≥ 4 в год, n = 44; 15 женщин; возраст = 26,20 ± 8,01 года). Аномалии ALFF, связанные с частотой припадков, были получены путем независимого сравнения различий ALFF у пациентов с низкой и высокой частотой припадков с соответствующими здоровыми контролями. Кроме того, мы разделили пациентов на три подгруппы по количеству АСП: группа без лечения (АСП = 0, n = 28; 11 женщин; возраст = 23,89 ± 6,03 года), группа монотерапии (АСП = 1, n = 40; 13 женщин; возраст = 25,40 ± 8,12 года) и группа политерапии (АСП > 1, n = 23; 7 женщин; возраст = 24,78 ± 8,30 года). Аномалии ALFF, связанные с приемом препаратов, были выявлены путем сравнения каждой подгруппы пациентов с соответствующими здоровыми контролями. Наконец, мы оценили взаимосвязи между аномалиями мозговой активности, связанными с частотой припадков и приемом препаратов, и их непосредственно структурно связанными соседями.

Персонализированное моделирование аномальной активности

Мы исследовали, можно ли обобщить сетевые модели на отдельных пациентов с GGE-GTCS и как на них влияют индивидуальные клинические переменные. Сначала мы использовали нормативное моделирование 61 для получения специфичных для пациента карт отклонений ALFF с W-оценками. В частности, мы использовали многофакторные линейные модели с возрастом и полом в качестве ковариант для создания нормативной модели значений ALFF на основе данных здоровых участников. Эмпирические значения ALFF каждого пациента сравнивались с оценками модели для создания карт W-оценок по регионам. Затем мы рассчитали специфичные для пациента корреляции между индивидуальными W-оценками и средними оценками их структурно связанных соседей. Мы оценили взаимосвязи между этими корреляциями на уровне субъектов и клиническими особенностями, включая продолжительность заболевания, возраст начала припадков, частоту припадков и количество АСП. Наконец, мы определили эпицентры заболевания для каждого пациента как те области, где диффузионные свойства демонстрировали значительную косинусное сходство с картами отклонений ALFF пациента с W-оценками. Сетевое моделирование на уровне субъектов могло выявлять колебания, которые могут быть связаны с патологически значимыми переменными, что имеет решающее значение для продвижения клинического применения нашего подхода 28, 62.

Анализ чувствительности и воспроизводимости

Мы провели дополнительные анализы для проверки надежности основных результатов. Во-первых, чтобы измерить влияние выбора порога структурного коннектома на прогнозирование аномалий ALFF в соседних областях, мы повторили анализы, используя три порога (т.е. значения SC выше 0,3, 0,4 и 0,5). Во-вторых, мы рассмотрели взаимосвязи между региональными аномалиями ALFF и средней аномальностью, наблюдаемой в несвязанных структурно-соседних областях, чтобы исследовать эффект пространственной близости. В-третьих, мы повторили анализ после регрессии евклидова расстояния, чтобы убедиться, что само по себе расстояние не влияет на аномалии ALFF в связанных соседних областях. Наконец, мы повторили основной анализ, используя атласы Schaefer-100 и Schaefer-800 36.

Мы также воспроизвели основной анализ, используя метод половинного разделения 63, 64. Мы разделили пациентов на две подгруппы: GGE-GTCS1 (n = 49; 16 женщин; возраст = 25,06 ± 7,71 года) и GGE-GTCS2 (n = 48; 16 женщин; возраст = 24,71 ± 7,79 года), а также демографически сопоставимых здоровых контролей (HC1: n = 71; 31 женщина; возраст = 25,51 ± 6,27 года; HC2: n = 70; 31 женщина; возраст = 25,43 ± 6,46 года) (все P > 0,05). Мы выполнили карты различий ALFF (t-значения) для подгрупп (т.е. GGE-GTCS1 против HC1 и GGE-GTCS2 против HC2), контролируя возраст, пол и mFD. Затем мы вычислили пространственную корреляцию для t-карт между подгруппами и основным результатом. Кроме того, мы провели анализ структурного соседства и идентификацию эпицентров заболевания для каждой подгруппы аналогично анализу всей группы.

Специфические для системы аномалии мозговой активности

Мы построили карты различий по всему кортексу (t-значения) ALFF между пациентами с GGE-GTCS и подобранными контролями, используя общую линейную модель (рис. 1A). Мы идентифицировали 18 кортикальных областей со значительными различиями ALFF, из которых 17 демонстрировали более сильную активность (увеличенную) при GGE-GTCS (положительные t-значения) (рис. 1B). Эти гиперактивные области располагались преимущественно в височной, поясной, префронтальной и теменной долях, тогда как спонтанная активность была слабее (отрицательные t-значения) в левой нижней теменной области (все PFDR < 0,05; дополнительный файл 1: таблица S4).

Пространственное распределение аномалий ALFF при GGE-GTCS

A Сравнение случаев и контроля по региональным значениям ALFF (t-значения, без пороговой обработки).

B Восемнадцать кортикальных областей показали статистически значимые различия в ALFF (PFDR < 0,05).

C и D Средние показатели изменений ALFF для каждой системы были рассчитаны для врожденных функциональных сетей Yeo [39] и классов ламинарной дифференциации Mesulam [40]. Наблюдаемые средние значения различий (красные кружки) сравнивались с нулевым распределением величин средних различий, полученным с помощью спиновых тестов [41, 42] (ящичковые диаграммы; 10 000 повторений; Pspin < 0,05, двусторонний тест; с коррекцией FDR). Средние t-значения каждой системы были преобразованы в z-оценки относительно нулевого распределения. Положительная z-оценка указывает на большее различие, чем ожидалось, и наоборот.

Список врожденных функциональных сетей:

• DA (dorsal attention) - дорсальное внимание
• DM (default mode) - режим по умолчанию
• FP (frontoparietal) - фронтопариетальная
• LIM (limbic) - лимбическая
• SM (somatomotor) - соматомоторная
• VIS (visual) - зрительная
• VA (ventral attention) - вентральное внимание

Список классов ламинарной дифференциации:

• HM (heteromodal) - гетеромодальная
• IT (idiotypic) - идиотипическая
• PL (paralimbic) - паралимбическая
• UM (unimodal) - унимодальная

Мы оценили взаимосвязи между значениями ALFF в значительно аномальных областях и клиническими переменными (Дополнительный файл 1: Таблица S5). Обнаружено, что правый парацентральный лоб и правая средняя поясная кора (PFDR < 0,05) демонстрируют отрицательную корреляцию с продолжительностью заболевания. Левая передняя поясная кора, правый нижний теменной лоб, правый precuneus и правая средняя поясная кора (PFDR < 0,05) отрицательно коррелируют с возрастом начала припадков. Кроме того, правый нижний теменной лоб (PFDR < 0,05) также отрицательно коррелирует с количеством АСП. При этом значимых корреляций (PFDR > 0,05) с частотой припадков не обнаружено. Эти результаты предполагают, что активность мозга при GGE-GTCS может прогрессивно подавляться с увеличением продолжительности заболевания и количеством АСП.

Далее мы исследовали, являются ли эти аномалии ALFF выраженными в конкретных системах мозга. Среди врожденных функциональных сетей [39] (Рис. 1C) групповое различие в ALFF было сильнее в соматомоторной сети (z-оценка = 2,06, PFDR = 0,024) и слабее в сети режима по умолчанию (z-оценка = -2,15, PFDR = 0,016). Среди классов ламинарной дифференциации [40] (Рис. 1D) различия были больше в идиотипическом классе (z-оценка = 2,32, PFDR = 0,016) и меньше в гетеромодальном ламинарном классе (z-оценка = -2,246, PFDR = 0,008) по сравнению с нулевым распределением. Последовательные результаты были получены при других двух разрешениях парцеллизации (Дополнительный файл 1: Рис. S2 и S3). В совокупности, аномалии нейронной активности у пациентов с GGE-GTCS были наиболее выражены в первичных сенсомоторных корках и относительно слабее в ассоциативных корках высокого порядка.

Структурный коннектома ограничивает аномалии мозговой активности
Мы проверили, обусловлена ли распределение аномалий ALFF структурным коннектомом. Мы оценили взаимосвязи между региональными аномалиями ALFF (t-значение) и средней аномальностью структурно связанных соседей (Рис. 2A), что выявило значительную положительную пространственную корреляцию (r = 0,55, Pspin/rewired < 0,001; Рис. 2B), предполагая, что пространственное распределение аномалий ALFF у пациентов с GGE-GTCS отражает базовую архитектуру структурного коннектома. Более того, прямой структурный коннектома в гетеромодальных корках, особенно внутри и между лимбической и дефолтной сетями, накладывал значительные ограничения на эти аномалии ALFF у пациентов, что указывает на то, что SC ограничивает аномальную нейронную активность на системном уровне (Рис. 2C).

Структурный коннектома (SC) ограничивает аномалии ALFF при GGE-GTCS

A Схематическая диаграмма структурного анализа окрестностей [13]. Коллективная аномалия ALFF структурных соседей для данной области (красная) была смоделирована как средняя аномалия её непосредственно структурно связанных соседей (синяя).

B Аномалии ALFF, ограниченные SC. Визуализация мозга показывает ассоциации между аномалиями ALFF и SC. Толщина линий на графике мозга указывает на силу SC, а размер и цвет узлов представляют степень ограничения SC на аномалии ALFF (т.е. чем больше и краснее, тем выше степень ограничения). Диаграмма рассеяния показывает значительную корреляцию между региональной аномалией ALFF и аномалией структурно связанных соседей. Ящичковые диаграммы показывают наблюдаемую корреляцию по сравнению с суррогатными корреляциями, полученными с помощью спиновых тестов [41, 42] («Nullspin», 10 000 повторений) и тестов с перестройкой [65, 66] («Nullrewired», 1000 повторений). Звёздочки обозначают статистическую значимость (*P < 0,001, односторонний тест).

C Пространственная корреляция на системном уровне. Статистически значимые корреляции показаны красным цветом (Pspin < 0,05, односторонний тест, с коррекцией FDR).

Мы повторили анализ с использованием трех различных порогов связи (Дополнительный файл 1: Рис. S4), подтвердив, что корреляции не были искажены выбором конкретного порога связи. Кроме того, корреляции между структурно связанными соседями были значительно выше, чем между структурно несвязанными соседями. Далее мы провели регрессионный анализ среднего евклидова расстояния между данной областью и её связанными соседями, показав, что наблюдаемые корреляции не были затронуты эффектом пространственной близости (Дополнительный файл 1: Таблица S6). Эти результаты были согласованы во всех трех разрешениях парцеллизации (Дополнительный файл 1: Рис. S5), доказывая, что архитектура структурного коннектома формирует пространственное распределение аномалий ALFF при GGE-GTCS.

Мы исследовали, ограничиваются ли аномалии мозговой активности, связанные с клиническими факторами, структурным коннектомом. Обнаружено, что аномалии ALFF, связанные с продолжительностью заболевания, были значительно коррелированы со структурно связанными соседями как в группе с короткой продолжительностью (r = 0,57, Pspin/rewired < 0,001), так и в группе с длительной продолжительностью (r = 0,48, Pspin/rewired < 0,001) (Дополнительный файл 1: Рис. S6), что указывает на возможное сильное ограничение изменений ALFF архитектурой коннектома на ранних стадиях заболевания. Аналогично, коллективные аномалии структурно связанных соседей коррелировали с аномалиями ALFF, связанными с частотой припадков, в группах с низкой частотой (r = 0,37, Pspin/rewired < 0,001) и высокой частотой (r = 0,53, Pspin/rewired < 0,001) (Дополнительный файл 1: Рис. S7). Кроме того, аномалии ALFF, связанные с приемом лекарств, коррелировали со структурно связанными соседями у пациентов, не получающих лечение (r = 0,42, Pspin/rewired < 0,001), получающих монотерапию (r = 0,49, Pspin/rewired < 0,001) и политерапию (r = 0,51, Pspin/rewired < 0,001) (Дополнительный файл 1: Рис. S8). Эти результаты предполагают, что более тяжелая форма эпилепсии может быть связана с более глубокими проявлениями распространения аномальной активности мозга по сети. Следовательно, структурный коннектома представляет собой фундаментальное ограничение для аномалий ALFF, связанных с заболеванием, при GGE-GTCS.

Молекулярные маркеры, связанные с аномалиями активности, ограниченными SC

Далее мы исследовали, модулируют ли молекулярные маркеры ограничения, налагаемые SC на аномалии ALFF. Был построен мультилинейный регрессионный модель (Рис. 3A) для определения взаимосвязей между паттернами аномалий ALFF, ограниченными SC, и молекулярными маркерами, включая градиент экспрессии генов, связанных с заболеванием, градиент рецепторов нейромедиаторов, соотношение возбуждающих/тормозящих сигналов и градиент толщины слоев (Рис. 3B). Зависимой переменной были аномалии ALFF, ограниченные SC, которые представляют степень, в которой SC ограничивает пространственное распределение аномалий ALFF.

Молекулярные профили, способствующие аномалиям ALFF, ограниченным структурным коннектомом (SC) при GGE-GTCS

A Была построена модель множественной линейной регрессии для определения взаимосвязей между региональными гетерогенными ограничениями и молекулярными профилями.

B Тепловая карта показывает коэффициенты корреляции Пирсона между парами молекулярных профилей.

C Диаграмма рассеяния отображает взаимосвязь между наблюдаемыми и подобранными аномалиями ALFF, ограниченными SC.

D Анализ доминирования использовался для оценки относительной важности молекулярных профилей для соответствия модели. Столбики погрешностей представляют 95% доверительные интервалы бутстрапа (10 000 повторений). Звёздочки обозначают статистически значимый коэффициент регрессии (*Pspin < 0,05, коррекция FDR).

Расшифровка обозначений:

• Gene PC1 - первый компонент экспрессии 15 генов, связанных с заболеванием
• Receptor PC1 - первый компонент плотности 19 рецепторов нейромедиаторов
• E/I ratio - соотношение плотности возбуждающих/тормозящих рецепторов
• Laminar PC1 - первый компонент ковариации толщины слоев

Регрессионная модель объяснила 27,16% дисперсии ограничений аномалий ALFF со стороны SC (F(4,395) = 36,81, Pspin < 0,001). Мы обнаружили значительную положительную корреляцию между наблюдаемыми и подобранными аномалиями ALFF, ограниченными SC (r = 0,52, Pspin < 0,01) (Рис. 3C). Анализ доминирования показал, что градиент толщины слоев (Pspin = 0,029, коррекция FDR) и градиент рецепторов нейромедиаторов (Pspin = 0,038, коррекция FDR) являются важными предикторами в модели, при этом профиль толщины слоев (56,75%) демонстрирует наиболее значительное доминирование (Рис. 3D; Дополнительный файл 1: Таблица S7). Эти результаты указывают на то, что молекулярные маркеры способствуют ограничениям аномалий ALFF со стороны структурного коннектома.

Распространение на основе сети и эпицентры заболевания

Сильные ассоциации между аномалиями ALFF и структурной сетью предполагают, что патологическая активность распространяется вдоль коннектома. Однако анализ структурных окрестностей дает ограниченные представления о процессах распространения и не позволяет определить эпицентры заболевания. Поэтому мы применили сетевую модель диффузии [20], чтобы исследовать, распространяются ли связанные с заболеванием аномалии ALFF вдоль коннектома посредством процесса диффузии и функционируют ли определенные области мозга как эпицентры этого распространения.

Процессы диффузии по многомасштабным структурным сетевым связям были применены для прогнозирования паттернов аномальной активности. Во-первых, мы сгенерировали узловые характеристики диффузии на n-ых соседних масштабах с помощью алгоритма случайного блуждания (Рис. 4A) [19, 20]. Во-вторых, мы вычислили средние вероятности диффузии в пределах одной внутренней функциональной сети Yeo (Рис. 4B), что показало снижение вероятности диффузии с увеличением соседних масштабов, указывая на большую сегрегацию системы на меньших масштабах во время процесса диффузии. В-третьих, мы выполнили прогнозирование аномалий ALFF с помощью SVR, используя характеристики диффузии, и обнаружили, что прогнозируемые паттерны заболевания были значительно связаны с аномалиями ALFF при GGE-GTCS на пяти соседних масштабах (шкала r1–5 варьировалась от 0,42 до 0,58, все Pspin/rewired < 0,001). Особенно второй соседний масштаб показал наивысшую прогностическую эффективность (r = 0,58, Pspin/rewired < 0,001; Рис. 4C). Наивысшие положительные вкладные характеристики были обнаружены в соматомоторной и лимбической сетях, а наивысшие отрицательные вкладные характеристики - в дорсальной сети внимания и сети режима по умолчанию (Дополнительный файл 1: Рис. S9). Эти результаты оставались согласованными во всех трех разрешениях (Дополнительный файл 1: Рис. S10). Следовательно, многомасштабные профили диффузии структурных сетей в значительной степени формируют пространственное распределение аномалий ALFF при GGE-GTCS.

Распространение аномалий ALFF на основе сети и идентификация эпицентров при GGE-GTCS

A Схематическое изображение сетевой модели диффузии [20]. Красные узлы и ребра представляют n-ый соседний масштаб данной области (оранжевый).

B Кривые средней вероятности диффузии в пределах одной системы во внутренних функциональных сетях Yeo.

C Прогнозирующая эффективность модели. Эмпирические корреляции (красные кружки) сравнивались с суррогатными корреляциями, полученными с помощью спиновых тестов (“Nullspin”, 10 000 повторений) и перестроенных тестов (“Nullrewired”, 1000 повторений). Звёздочки обозначают статистическую значимость (*P < 0,001, односторонний тест). Диаграмма рассеяния показывает наилучшую прогностическую эффективность на втором соседнем масштабе.

D Схема подхода к картированию эпицентров заболевания [20].

E Карты вероятности эпицентров (верхние панели) и регионы эпицентров (нижние панели; Pspin < 0,05, односторонний тест) на пяти соседних масштабах.

F Конъюнкционная карта эпицентров заболевания иллюстрирует вероятность того, что каждая область будет распознана как эпицентр на пяти масштабах.

G Распределение вероятности диффузии двух устойчивых эпицентров, изображенных в лимбико-височной коре (LTPC, верхние панели) и дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC, нижние панели) на каждом масштабе. Правые панели отображают вероятность диффузии двух эпицентров внутри сетей и между ними.

Расшифровка сокращений:

• DA - дорсальная сеть внимания
• DM - сеть режима по умолчанию
• FP - фронтопариетальная сеть
• LIM - лимбическая сеть
• SM - соматомоторная сеть
• VIS - зрительная сеть
• VA - вентральная сеть внимания

Мы построили карты вероятности эпицентров путем вычисления косинусной схожести между региональными аномалиями ALFF и диффузионными свойствами для каждой исходной области на n-ых соседних масштабах (Рис. 4D). Эти карты вероятности эпицентров демонстрировали схожесть на пяти соседних масштабах, причем области с высокой схожестью соответствовали веретенообразной извилине, затылочной извилине, нижней височной извилине и префронтальной коре (Рис. 4E). Кроме того, области со значительно более высокой пространственной схожестью были идентифицированы как потенциальные эпицентры. Конъюнкционная карта эпицентров на пяти масштабах показала, что наиболее стабильные эпицентры преимущественно располагались в лимбико-височной коре (LTPC), дорсолатеральной префронтальной коре (DLPFC) и затылочной коре (Рис. 4F; Дополнительный файл 1: Рис. S11), что указывает на то, что эти области являются доминирующими источниками патологического распространения при GGE-GTCS. Аналогичные результаты были получены при использовании других разрешений парцеллизации (Дополнительный файл 1: Рис. S12).

Чтобы проиллюстрировать процессы патологического распространения из эпицентров на каждом соседнем масштабе, мы построили диффузионное распределение двух наиболее устойчивых эпицентров в LTPC (Рис. 4G, верхние панели) и DLPFC (Рис. 4G, нижние панели). С расширением масштаба окрестности патология LTPC распространялась преимущественно на зрительную (VIS), сеть режима по умолчанию (DM) и вентральную сеть внимания (VA), а патология DLPFC распространялась главным образом на DM, VA и фронтопариетальную (FP) системы. Эти результаты указывают на системную сегрегацию на малых соседних масштабах и системную интеграцию на больших соседних масштабах во время распространения патологии при GGE-GTCS.

Далее мы определили эпицентры аномальной активности мозга на разных стадиях продолжительности заболевания. Основываясь на предыдущих данных о сетевом прогрессировании заболевания [15, 16, 62, 67], мы предположили, что эти эпицентры будут демонстрировать пространственное распространение из некоторых областей в более широкие области сети по мере прогрессирования заболевания. Конвергентные эпицентры на двух стадиях заболевания преимущественно локализовались в затылочной, лимбико-височной и латеральной префронтальной коре (Дополнительный файл 1: Рис. S13). Примечательно, что мы наблюдали прогрессивное пространственное смещение локализации эпицентров с увеличением продолжительности заболевания, характеризующееся переходом от орбитофронтальной и префронтальной коры на ранних стадиях к височной и теменной коре на более поздних стадиях, что отражает сетевое распространение аномальной активности мозга на разных стадиях GGE-GTCS.

Моделирование аномалий активности с учетом индивидуальных особенностей пациентов

Далее мы оценили возможность обобщения сетевых моделей для отдельных пациентов с GGE-GTCS. Хотя данные на уровне субъектов показали более низкую чувствительность из-за повышенной гетерогенности паттернов ALFF среди пациентов, мы обнаружили, что специфичные для пациента корреляции между индивидуальными отклонениями ALFF и их непосредственно структурно связанными соседями точно отражали результаты на уровне группы (Дополнительный файл 1: Рис. S14A). Примечательно, что эти корреляции были значимыми практически для всех пациентов с GGE-GTCS (r варьировался от 0,27 до 0,74; Pspin < 0,05 у всех индивидуумов, и Prewired < 0,05 у 84,54% индивидуумов). Аналогично, эпицентры заболевания были согласованы у отдельных пациентов, причем префронтальная и затылочная кора были наиболее частыми локациями при GGE-GTCS (Дополнительный файл 1: Рис. S14B). Индивидуальный уровень уязвимости ALFF, ограниченной SC, указываемый более высокими положительными коэффициентами корреляции для конкретного пациента, был последовательно связан с частотой приступов (r = 0,22, P = 0,038). Значимой связи с продолжительностью заболевания, возрастом начала приступов или количеством противосудорожных препаратов (ASMs) обнаружено не было (Дополнительный файл 1: Рис. S15).

Анализ воспроизводимости

Далее мы провели анализ половинного разделения для проверки воспроизводимости наших основных результатов. Результаты анализа подгрупп были в высокой степени согласованы с результатами, полученными при анализе всей группы (Дополнительный файл 1: Рис. S16). Мы наблюдали, что пространственные t-карты были схожими между GGE-GTCS1 и HC1 и основным результатом (r = 0,89, Pspin < 0,001), а также между GGE-GTCS2 и HC2 и основным результатом (r = 0,88, Pspin < 0,001). Региональная аномалия ALFF (t-значение) значительно коррелировала с коллективной аномалией структурно связанных соседей для каждой подгруппы (GGE-GTCS1: r = 0,58; GGE-GTCS2: r = 0,43; все Pspin/rewired < 0,001). Более того, эпицентры заболевания преимущественно располагались в лимбико-височной, префронтальной и затылочной коре. В совокупности эти результаты указывают на высокую воспроизводимость наших выводов.

Результаты

Аномалии мозговой активности у пациентов с ГГЭ-ГТКП преимущественно локализовались в височной, поясной, префронтальной и теменной коре. Коллективная аномалия структурно связанных соседних областей значительно предсказывала региональную аномалию активности, что указывает на то, что архитектура сети белого вещества ограничивает аномальные паттерны активности. Молекулярные профили, особенно ламеллярная дифференциация и профили рецепторов нейромедиаторов, являлись ключевыми предикторами этих ограниченных коннектомом аномалий активности. Моделирование диффузии на основе сети эффективно воспроизвело паттерны распространения преходящей патологической активности, определив лимбико-височную, дорсолатеральную префронтальную и затылочную кору как предполагаемые эпицентры заболевания. Эти результаты были устойчивы к различным клиническим факторам и отдельным пациентам.

Обсуждение

Мы продемонстрировали, что структурная архитектура коннектома обеспечивает путь для распространения преходящей нейронной активности при GGE-GTCS, и что локальные молекулярные характеристики влияют на этот процесс. Более того, сетевое моделирование диффузии эффективно смоделировало патологическое распространение аномальной преходящей активности, определив лимбико-височную, префронтальную и затылочную кору как предполагаемые эпицентры. Эти результаты воспроизводились при различных клинических показателях и у отдельных пациентов.

Аномалии мозговой активности у пациентов с GGE-GTCS были наиболее выражены в сенсомоторной сети и относительно менее выражены в сети режима по умолчанию (DMN). Сходящиеся данные одновременных исследований ЭЭГ-фМРТ показали аномальную нейронную активность как в сенсомоторной сети, так и в DMN у пациентов с эпилепсией [68,69,70]. Сенсомоторная сеть демонстрировала гиперсинхронизацию функциональной активности, которая была охарактеризована как независимый от состояния эндофенотип GGE [69]. Синхронизация несбалансированной активности в пределах сенсомоторной сети может распространяться по крупным мозговым цепям, что в конечном итоге приводит к генерализованным судорогам [69]. Кроме того, предыдущие исследования показали аномальную активацию, вызванную двигательными задачами при GGE, что свидетельствует о том, что восприимчивость двигательной системы играет ключевую роль в нестабильности эпилептического состояния мозга [71, 72]. С другой стороны, дисфункция DMN широко связана с патофизиологией сознания и когнитивных нарушений. В соответствии с предыдущими данными [68, 70], более слабая нейронная активность, наблюдаемая в DMN пациентов, может указывать на временную приостановку состояния по умолчанию мозговой функции. Этот специфический паттерн аномальной активности может объяснить временную потерю или нарушение сознания во время генерализованных эпилептических припадков, сопровождающихся сенсомоторными симптомами [73]. В совокупности эти данные подчеркивают критическую роль специфических мозговых сетей в формировании пространственного паттерна аномалий нейронной активности при GGE-GTCS.

Топология структурного коннектома ограничивает пространственное распределение аномалий ALFF при GGE-GTCS. Предыдущие исследования аналогичным образом показали, что морфометрические аномалии мозга при неврологических и психиатрических расстройствах были обусловлены базовой сетевой архитектурой [13,14,15, 62, 74]. Наши результаты показывают, что коллективные аномалии структурно связанных районов могут предсказывать поперечные различия ALFF. Эти результаты были подтверждены множеством недавних исследований [28, 75, 76]. Структурная организация влияла на патологическое распространение крупномасштабных волн мозговой активности при эпилепсии [28]. Структурные разобщения внутри полушарий и между ними могут способствовать синхронизации патогенной активности [75]. Более того, атипичная организация функциональной активности частично определялась изменениями микроструктуры белого вещества [76]. Помимо поперечных различий, наши результаты также показали, что аномалии мозговой активности, связанные с продолжительностью заболевания, частотой приступов и приемом лекарств, также ограничены архитектурой коннектома, что позволяет предположить, что организация сети может направлять дисфункцию мозговой активности при различных клинических факторах GGE-GTCS. Следовательно, для понимания начала заболевания и его прогрессирования необходимо выяснить, как структурный коннектом влияет на распространение патологии. В случае GGE-GTCS это требует более глубокого понимания того, как аномалии ALFF распространяются по конкретным уязвимым аксональным путям.

Мы также обнаружили, что множественные молекулярные особенности регулируют ограничения, налагаемые структурным коннектомом на аномалии ALFF. Беловые вещества передают нейронную активность (потенциалы действия) и молекулы, необходимые для роста, пластичности и восстановления, включая нейротрансмиттерные рецепторы, киназы, транспортеры и нейротрофические/ростовые факторы [77]. Многочисленные исследования показали, что патологическое развитие синапсов, пластичность и передача сигналов при GGE-GTCS могут быть связаны с генетическими мутациями [78], изменениями в системе нейротрансмиссии [79] и изменениями микроструктуры коры [80]. Гетерогенность молекулярных профилей в мозге может предрасполагать определенные области к эпилепсии, что в конечном итоге приводит к началу заболевания и его прогрессированию [14]. Градиент экспрессии генов, специфичный для заболевания, представляет собой иерархию транскриптомной специализации и отражает возможную патофизиологию генерализованной эпилепсии [43, 81]. Соединение фенотипических вариаций макромасштабной нейровизуализации с профилями экспрессии генов микромасштаба может выявить взаимосвязи между конкретными транскриптомными сигнатурами и патологией GGE-GTCS [64]. Кроме того, градиенты нейротрансмиттерных рецепторов указывают на то, что отдельные области мозга по-разному обрабатывают эндогенные сигналы, что может определять большую или меньшую предрасположенность к эпилепсии [14]. Аберрантные изменения в профилях рецепторов могут играть критическую роль в патогенезе эпилепсии, особенно те, которые нарушают баланс возбуждающих и тормозных процессов [78, 79]. Кроме того, топографические вариации градиента микроструктуры коры отражают крупномасштабную слоистую организацию [51, 52], что потенциально может дать представление о том, как нарушения слоистой дифференциации способствуют аномальной нейронной активности и распространению судорог [80]. Таким образом, выяснение взаимосвязей между молекулярными отпечатками и аномалиями ALFF, ограниченными коннектомом, может помочь продвинуть наше понимание патогенеза GGE-GTCS.

Мы применили сетевую модель диффузии для моделирования распространения аномальной преходящей активности при GGE-GTCS. Патологические нарушения часто распространяются от очаговых поражений через аксональные пути, что в конечном итоге влияет на функционирование более обширных сетей [9]. Многочисленные сетевые модели диффузии успешно использовались для описания прогрессирующего распространения патологических событий вдоль коннектома мозга [18, 19]. Например, эти диффузионные модели показали, что прогрессирование атрофии мозга следует за коннектомом. В соответствии с этими результатами [18,19,20], наша сетевая модель диффузии, сочетающая случайные блуждания и машинное обучение, успешно смоделировала пространственные паттерны аномалий ALFF при GGE-GTCS, что позволяет предположить, что распространение других патогенных процессов может быть смоделировано с использованием знаний о топологии сети. Важно отметить, что мы обнаружили, что анатомически связанные соседи определяют паттерн региональной уязвимости активности, что может быть объяснено полисинаптической коммуникацией между удаленными анатомически связанными нейронами [19]. Таким образом, многомасштабные профили диффузии структурного коннектома ограничивают распространение аномалий ALFF при GGE-GTCS.

Мы дополнительно определили потенциальные эпицентры аномалий ALFF при GGE-GTCS с помощью этой модели диффузии, что дает дополнительную поддержку идее о том, что структурный коннектом направляет распространение патологии [8]. Наиболее распространенными локациями эпицентров были лимбико-височная, дорсолатеральная префронтальная и затылочная кора. Эпицентры, связанные с продолжительностью заболевания, были очевидны в орбитофронтальной и префронтальной коре на ранних стадиях заболевания и смещались к височной и теменной коре по мере прогрессирования заболевания. Затылочная, лимбико-височная и латеральная префронтальная кора последовательно проявлялись как потенциальные эпицентры на разных стадиях заболевания. Эти области часто вовлечены в GGE-GTCS из-за аномалий корковой морфометрии [64], организации пучков белого вещества [82], внутренней активности мозга [4,5,6] и функциональной связности [32]. Лимбико-височная кора отвечает за критические процессы, такие как обработка звука, память и эмоции, и является одной из наиболее предрасположенных к эпилепсии областей человеческого мозга [83]. Аналогично, мета-анализ определил дорсолатеральную префронтальную кору как общий эпицентр при GGE на основе морфологических аномалий [8]. Кроме того, вовлечение затылочной коры как эпицентра может объяснить дефицит в восприятии социальных сигналов при GGE, поскольку так называемый третий зрительный путь опосредует эти функции [84]. В совокупности наши результаты показывают, что лимбико-височная, дорсолатеральная префронтальная и затылочная кора определяют начало и распространение патологии, связанной с GGE-GTCS.

Это исследование имеет несколько методологических ограничений. Во-первых, дизайн “случай-контроль” не позволяет делать причинно-следственные выводы о связях структуры коннектома с паттернами аномальной нейронной активности при GGE-GTCS. В частности, до сих пор неясно, вызывает ли аномальная спонтанная нейронная активность структурное разобщение или же поражения белого вещества изменяют региональную спонтанную активность у пациентов с GGE-GTCS [82]. Во-вторых, наш анализ не включал подкорковые области, вносящие вклад в генерализованную эпилепсию [85]. В-третьих, поскольку локальная аномальная внутренняя активность может изменять связность с другими областями, мы построили коннектом на основе данных DWI здоровой популяции. Однако широко распространенные изменения в структурных сетях пациентов с GGE-GTCS могут изменять маршрут распространения патологии [86]. Необходимы будущие исследования для изучения того, как структурный коннектом отдельного пациента влияет на распространение патологии. В-четвертых, молекулярные отпечатки также были получены из общедоступных наборов данных здоровой популяции. Однако они могут не полностью отражать индивидуальную изменчивость [14], что критически важно для понимания патофизиологии GGE-GTCS. Будущие исследования должны изучить, как молекулярные отпечатки, связанные с заболеванием, влияют на распространение патологии при GGE-GTCS. Наконец, будущие работы должны включать нейропсихологическое тестирование для оценки когнитивных и поведенческих дефицитов и изучения взаимосвязи между распространением сети структура-функция и когнитивными показателями [27,28,29].

Выводы

Наши результаты показывают, что структурный коннектом формирует пространственное распределение аномалий мозговой активности, расширяя наше понимание механизмов сетевого уровня, лежащих в основе уязвимости к возникновению и распространению аномальной активности мозга при ГГЭ-ГТКП.

Подводя итог, мы продемонстрировали, что крупномасштабная архитектура структурного коннектома ограничивает распространение аномальной активности мозга при GGE-GTCS, и что локальные молекулярные характеристики могут модулировать эти ограничения. Лимбико-височная, дорсолатеральная префронтальная и затылочная кора могут быть общими эпицентрами патологического распространения. В совокупности эти результаты расширяют наше понимание механизмов сетевого уровня, контролирующих распространение патологической активности мозга при GGE-GTCS.

_________________________________________________________________________________________________________________________

Аббревиатуры

AHBA: Атлас человеческого мозга Аллена

ALFF: Амплитуда низкочастотных флуктуаций

ASMs: Противосудорожные препараты

DWI: Диффузионно-взвешенная визуализация

DMN: Сеть режима по умолчанию

EEG: Электроэнцефалограмма

FD: Кадр-зависимое смещение

FDR: Уровень ложных обнаружений

fMRI: Функциональная магнитно-резонансная томография

GGE-GTCS: Генетическая генерализованная эпилепсия с тонико-клоническими припадками

HCs: Здоровые контрольные группы

PCA: Анализ главных компонент

PET: Позитронно-эмиссионная томография

SC: Структурный коннектом

SVR: Регрессия опорных векторов

Мы благодарим International Science Editing (www.internationalscienceediting.com) за редактирование данной рукописи.

Финансирование

Это исследование было поддержано Национальной ключевой программой исследований и разработок Китая (2022YFC2009906 (W.L.) и 2022YFC2009900 (W.L.)), Национальным фондом естественных наук Китая (62036003 (H.C.), 82121003 (H.C.), 62333003(H.C.), 62473082 (J.L.), 82202250 (J.L.), и 82302293 (S.Y.)), Фундаментальными исследовательскими фондами центральных университетов (ZYGX2022YGRH008 (W.L.)), Фондами медицинского-инженерного сотрудничества Университета электронных наук и технологий Китая (ZYGX2021YGLH201 (H.C.)), и Фондом науки и технологий провинции Сычуань (2024NSFSC1782 (S.Y.)).

Информация об авторах

Авторы и аффилиации

Клиническая больница Института науки о мозге Чэнду, Школа наук о жизни и технологиях, Университет электронных наук и технологий Китая, Чэнду, 611731, Китайская Народная Республика

Jie Xia, Jiao Li, Yao Meng, Jinpeng Niu, Huafu Chen & Wei Liao

Ключевая лаборатория МОЕ по нейроинформации, Ключевая лаборатория магнитно-резонансной томографии высокого поля провинции Сычуань, Университет электронных наук и технологий Китая, Чэнду, 611731, Китайская Народная Республика

Jie Xia, Jiao Li, Yao Meng, Jinpeng Niu, Huafu Chen & Wei Liao

Школа кибербезопасности, Чэндуский университет информационных технологий, Чэнду, 610225, Китайская Народная Республика

Siqi Yang

Отделение медицинской визуализации, больница Цзиньлин, Медицинский факультет Университета Нанкина, Нанкин, 210002, Китайская Народная Республика

Zhiqiang Zhang

Вклад авторов

W.L. и H.C. руководили исследованием. J.X. и W.L. разработали методологию и реализовали визуализацию. Z.Z. организовал данные МРТ. Y.M. и S.Y. обрабатывали данные МРТ. J.L. и J.N. внесли вклад в исследование и реализовали его. J.X., W.L., и S.Y. написали и редактировали рукопись. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Аккаунты авторов в Twitter

Twitter handles: @WeiLiao81 (Wei Liao), @jiexia32713535 (Jie Xia).

Автор для корреспонденции

Корреспонденция адресуется Wei Liao.

Декларация этики

Одобрение этическим комитетом и согласие на участие
Исследование было одобрено медицинским этическим комитетом больницы Цзиньлин, медицинского факультета Университета Нанкина, Китай (номер одобрения: 2014GJJ-056). Письменное информированное согласие было получено от всех участников в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Согласие на публикацию
Не применимо.

Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дополнительная информация

Примечание издательства
Springer Nature сохраняет нейтральную позицию в отношении территориальных претензий на опубликованных картах и институциональной принадлежности.

Дополнительная информация
12916_2025_4099_MOESM1_ESM.docx

Дополнительный файл 1. Дополнительные методы. Метод S1. Нулевые модели. Метод S2. Анализ структурного соседства; Метод S3. Модель диффузии на основе сети. Рисунки S1-S16. Таблицы S1-S7.

Рис. S1. Нагрузки главных компонент специфического для заболевания экспрессирования генов.
Рис. S2. Пространственная структура аномалий ALFF при GGE-GTCS на атласе Schaefer-100.
Рис. S3. Пространственная структура аномалий ALFF при GGE-GTCS на атласе Schaefer-800.
Рис. S4. Воспроизводимые аномалии ALFF, ограниченные SC, при различных порогах связи.
Рис. S5. Воспроизводимые структурные аномалии ALFF, ограниченные SC.
Рис. S6. SC ограничивает аномалии ALFF, связанные с длительностью при GGE-GTCS.
Рис. S7. SC ограничивает аномалии ALFF, связанные с частотой припадков при GGE-GTCS.
Рис. S8. SC ограничивает аномалии ALFF, связанные с приемом лекарств при GGE-GTCS.
Рис. S9. Веса характеристик для модели SVR.
Рис. S10. Модель диффузии сети на атласах парцеллизации Schaefer-100 и Schaefer-800.
Рис. S11. Эпицентры заболевания на атласе парцеллизации Schaefer-400.
Рис. S12. Эпицентры заболевания на атласах парцеллизации Schaefer-100 и Schaefer-800.
Рис. S13. Эпицентры, связанные с длительностью при GGE-GTCS.
Рис. S14. Моделирование аномалий ALFF с учетом особенностей пациента.
Рис. S15. Взаимосвязи между сетевым моделированием на уровне субъекта и индивидуальными клиническими особенностями.
Рис. S16. Результаты валидации с использованием метода половинного разделения.

Таблица S1. Демографические и клинические характеристики.
Таблица S2. Список генов риска, специфичных для заболевания при генерализованной эпилепсии.
Таблица S3. Корреляции между уровнями экспрессии генов риска и региональными значениями ALFF.
Таблица S4. Регионы с аномальными значениями ALFF у пациентов с GGE-GTCS.
Таблица S5. Взаимосвязи между клиническими переменными и региональными значениями ALFF у пациентов с GGE-GTCS.
Таблица S6. Результаты анализа отношений узел-сосед для связанных и несвязанных соседей.
Таблица S7. Результаты анализа взаимосвязей между молекулярными отпечатками и аномалиями ALFF, ограниченными SC при GGE-GTCS.

______________________________________________________________________________________________________________

Права и разрешения

Открытый доступ
Данная статья распространяется по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial-NoDerivatives» 4.0 Всемирная (CC BY-NC-ND 4.0), которая разрешает любое некоммерческое использование, совместное использование, распространение и воспроизведение в любом формате или на любом носителе при условии, что вы:

• даёте соответствующую ссылку на оригинального автора/авторов и источник;
• предоставляете ссылку на лицензию Creative Commons;
• указываете, если вы внесли изменения в лицензированный материал.
• Копирование без указания источника перевода в виде ссылки запрещено https://peptidy-npcriz.ru/blog/

По данной лицензии у вас нет разрешения на распространение адаптированного материала, созданного на основе данной статьи или её частей.

Изображения или другие материалы третьих лиц, включенные в данную статью, подпадают под действие лицензии Creative Commons данной статьи, если иное не указано в строке с указанием авторства материала.

Если материал не включен в лицензию Creative Commons данной статьи, и предполагаемое использование не разрешено законом или превышает разрешенное использование, вам необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя.

Чтобы ознакомиться с копией данной лицензии, посетите сайт: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

__________________________________________________________________________________________________________________________

Ссылки

[1] Fisher RS, Cross JH, French JA, Higurashi N, Hirsch E, Jansen FE, Lagae L, Moshé SL, Peltola J, Roulet PE. Операционная классификация типов припадков Международной лигой борьбы с эпилепсией: Позиционный документ Комиссии ILAE по классификации и терминологии. Epilepsia. 2017;58(4):522–30.

[2] Devinsky O, Elder C, Sivathamboo S, Scheffer IE, Koepp MJ. Идиопатическая генерализованная эпилепсия: недопонимания, проблемы и возможности. Neurology. 2024;102(3): e208076.

[3] Zang Y-F, He Y, Zhu C-Z, Cao Q-J, Sui M-Q, Liang M, Tian L-X, Jiang T-Z, Wang Y-F. Измененная базовая активность мозга у детей с СДВГ, выявленная с помощью функциональной МРТ в состоянии покоя. Brain Dev. 2007;29(2):83–91.

[4] Liao W, Wang J, Xu T, Zhang Z, Ji G-J, Xu Q, Wang Z, Yang F, Zuo X-N, Qiu A. Измененная взаимосвязь между толщиной и амплитудой внутренней активности при генерализованных тонико-клонических припадках. Sci Bull. 2016;61:1865–75.

[5] Wang Z, Zhang Z, Liao W, Xu Q, Zhang J, Lu W, Jiao Q, Chen G, Feng J, Lu G. Частотно-зависимые изменения амплитуды спонтанных колебаний в состоянии покоя при идиопатической генерализованной эпилепсии. Epilepsy Res. 2014;108(5):853–60.

[6] McGill ML, Devinsky O, Wang X, Quinn BT, Pardoe H, Carlson C, Butler T, Kuzniecky R, Thesen T. Функциональные нейровизуализационные нарушения при идиопатической генерализованной эпилепсии. NeuroImage Clin. 2014;6:455–62.

[7] Engel J, Thompson PM, Stern JM, Staba RJ, Bragin A, Mody I. Коннектом и эпилепсия. Curr Opin Neurol. 2013;26(2):186–94.

[8] Lariviere S, Rodríguez-Cruces R, Royer J, Caligiuri ME, Gambardella A, Concha L, Keller SS, Cendes F, Yasuda C, Bonilha L. Сетевое моделирование атрофии при распространенных эпилепсиях: всемирное исследование ENIGMA. Sci Adv. 2020;6(47):eabc6457.

[9] Fornito A, Zalesky A, Breakspear M. Коннектомные аспекты заболеваний мозга. Nat Rev Neurosci. 2015;16(3):159–72.

[10] Van den Heuvel MP, Sporns O. Межзаболевательное коннектомное пространство мозговой дизконнекции. Nat Rev Neurosci. 2019;20(7):435–46.

[11] Brettschneider J, Tredici KD, Lee VMY, Trojanowski JQ. Распространение патологии при нейродегенеративных заболеваниях: фокус на исследованиях человека. Nat Rev Neurosci. 2015;16(2):109–20.

[12] Shafiei G, Markello RD, Makowski C, Talpalaru A, Kirschner M, Devenyi GA, Guma E, Hagmann P, Cashman NR, Lepage M. Пространственная организация потери объема тканей при шизофрении отражает архитектуру мозговых сетей. Biol Psychiatry. 2020;87(8):727–35.

[13] Hansen JY, Shafiei G, Vogel JW, Smart K, Bearden CE, Hoogman M, Franke B, Van Rooij D, Buitelaar J, McDonald CR. Локальные молекулярные и глобальные коннектомные вклад в межзаболевательные кортикальные аномалии. Nat Commun. 2022;13(1):4682.

[14] Li J, Long Z, Sheng W, Du L, Qiu J, Chen H, Liao W. **Транскрип

[15] Ли Дж., Лонг З., Шэн В., Ду Л., Цю Дж., Чен Х., Ляо В. Транскриптомное сходство указывает на нейроморфные отклонения в биотипах депрессии. Биологическая психиатрия. 2024;95(5):414–25.

[16] Чопра С., Сегал А., Олдхэм С., Холмс А., Сабароэдин К., Орчард Э.Р., Франсей С.М., О’Донохью Б., Кропли В., Нельсон Б. Сетевое распространение изменений серого вещества на разных стадиях психоза. JAMA Психиатрия. 2023;80(12):1246–57.

[17] Литтон В.В. Компьютерное моделирование эпилепсии. Nature Reviews Neuroscience. 2008;9(8):626–37.

[18] Фогель Дж.В., Корриво-Лекавалери Н., Францмайер Н., Перейра Ж.Б., Браун Дж.А., Маасс А., Бота Х., Сили У.У., Бассетт Д.С., Джонс Д.Т. Моделирование нейродегенеративных заболеваний на основе коннектома: путь к персонализированной медицине и механистическому пониманию. Nature Reviews Neuroscience. 2023;24(10):620–39.

[19] Сегюн С., Спёрнс О., Залеский А. Коммуникация мозговых сетей: концепции, модели и приложения. Nature Reviews Neuroscience. 2023;24(9):557–74.

[20] Лян С., Сунь Л., Ляо С., Лэй Т., Ся М., Дуань Д., Цзэн З., Ли Ц., Сюй З., Мен В. Архитектура структурного коннектома формирует созревание кортикальной морфологии от детства до подросткового возраста. Nature Communications. 2024;15(1):784.

[21] Мишич Б., Бетцель Р.Ф., Нематазаде А., Гони Х., Гриффа А., Хагманн П., Фламини А., Ан Ю-Ю, Спёрнс О. Кооперативная и конкурентная динамика распространения на человеческом коннетоме. Neuron. 2015;86(6):1518–29.

[22] Радж А., Кучейески А., Вайнер М. Модель диффузии по сети для прогрессирования болезни при деменции. Neuron. 2012;73(6):1204–15.

[23] Мейер Дж.М., ван дер Бург Х.К., Нитер А.Д., Беде П., де Ланге С.К., Хардиман О., ван ден Берг Л.Х., ван ден Хёйвел М.П. Модель распространения на основе коннектома при боковом амиотрофическом склерозе. Annals of Neurology. 2020;87(5):725–38.

[24] Вэн Ю., Ларивьер С., Качагли Л., Вос де Ваэль Р., Родригес-Кручес Р., Ройер Ж., Сюй Ц., Бернаскони Н., Бернаскони А., Томас Йео Б. Макромасштабное и микроциркультное разделение очаговой и генерализованной эпилепсии у человека. Communications Biology. 2020;3(1):244.

[25] Бернхардт Б.К., Розен Д.А., Уорсли К.Дж., Эванс А.К., Бернаскони Н., Бернаскони А. Патология таламо-корковой сети при идиопатической генерализованной эпилепсии: данные морфометрического корреляционного анализа на основе МРТ. Neuroimage. 2009;46(2):373–81.

[26] Новак Дж.Л., Миллер П.Р., Маркович Д., Мейманди С.К., ДеДжорджо К.М. Оценка риска внезапной смерти при эпилепсии: опросник SUDEP-7. Frontiers in Neurology. 2015;6:252.

[27] Дума Г.М., Даниэли А., Менто Г., Витале В., Опипари Р.С., Йирса В., Бонанни П., Соррентино П. Измененное распространение нейронных лавин при височной эпилепсии связано с когнитивными показателями: исследование в состоянии покоя с помощью hdEEG. Epilepsia. 2023;64(5):1278–88.

[28] Дума Г.М., Пеллегрино Г., Рабу

[29] Kong Р., Li Дж., Orban К., Sabuncu М.Р., Liu Х., Schaefer А., Sun N., Zuo X-N., Holmes А.Дж., Eickhoff С.Б. Пространственный топографический анализ индивидуальных кортикальных сетей предсказывает когнитивные способности, личность и эмоции человека. Cereb Cortex. 2019;29(6):2533–51.

[30] Meng Y., Yang S., Chen H., Li J., Xu Q., Zhang Q., Lu G., Zhang Z., Liao W. Систематически нарушенный функциональный градиент кортикального коннектома при генерализованной эпилепсии: первоначальное открытие и независимое воспроизведение выборки. Neuroimage. 2021;230: 117831.

[31] Yang S., Meng Y., Li J., Li B., Fan Y-S., Chen H., Liao W. Таламический функциональный градиент и его связь со структурной основой и когнитивной значимостью. Neuroimage. 2020;218: 116960.

[32] Van Essen D.C., Smith S.M., Barch D.M., Behrens T.E., Yacoub E., Ugurbil K., Consortium W-MH. Проект человеческого коннектома WU-Minn: обзор. Neuroimage. 2013;80:62–79.

[33] Tournier J-D., Smith R., Raffelt D., Tabbara R., Dhollander T., Pietsch M., Christiaens D., Jeurissen B., Yeh C-H., Connelly A. MRtrix3: быстрая, гибкая и открытая программная платформа для обработки и визуализации медицинских изображений. Neuroimage. 2019;202: 116137.

[34] Schaefer A., Kong R., Gordon E.M., Laumann T.O., Zuo X-N., Holmes A.J., Eickhoff S.B., Yeo B.T. Локально-глобальная парцелляция коры головного мозга человека на основе внутренней функциональной связности МРТ. Cereb Cortex. 2018;28(9):3095–114.

[35] Betzel R.F., Griffa A., Hagmann P., Mišić B. Зависимые от расстояния консенсусные пороги для генерации репрезентативных групповых структурных сетей мозга. Netw Neurosci. 2019;3(2):475–96.

[36] Brodoehl S., Gaser C., Dahnke R., Witte O.W., Klingner C.M. Поверхностный анализ повышает специфичность паттернов кортикальной активации и результатов связности. Sci Rep. 2020;10(1):5737.

[37] Yeo B.T., Krienen F.M., Sepulcre J., Sabuncu M.R., Lashkari D., Hollinshead M., Roffman J.L., Smoller J.W., Zöllei L., Polimeni J.R. Организация коры головного мозга человека, оцененная по внутренней функциональной связности. J Neurophysiol. 2011;103(3):1125–65.

[38] Mesulam M.M. Принципы поведенческой и когнитивной неврологии. Oxford University Press, 2000.

[39] Alexander-Bloch A.F., Shou H., Liu S., Satterthwaite T.D., Glahn D.C., Shinohara R.T., Vandekar S.N., Raznahan A. О тестировании пространственного соответствия между картами структуры и функции человеческого мозга. Neuroimage. 2018;178:540–51.

[40] Váša F., Seidlitz J., Romero-Garcia R., Whitaker K.J., Rosenthal G., Vértes P.E., Shinn M., Alexander-Bloch A., Fonagy P., Dolan R.J. Подростковая настройка ассоциативной коры в человеческих структурных сетях мозга. Cereb Cortex. 2018;28(1):281–94.

[41] Burt J.B., Demirtaş M., Eckner W.J., Navejar N.M., Ji J.L., Martin W.J., Bernacchia A., Anticevic A., Murray J.D. Иерархия транскриптомной специализации в коре человека, зафиксированная топографией структурной нейровизуализации. Nat Neurosci. 2018;21(9):125

[42] Tilae C. Полногеномный мега-анализ выявляет 16 локусов и подчеркивает различные биологические механизмы при распространенных эпилепсиях. Nat Commun. 2018;9(1):5269.

[43] Larivière S, Royer J, Rodríguez-Cruces R, Paquola C, Caligiuri ME, Gambardella A, Concha L, Keller SS, Cendes F, Yasuda CL. Структурные изменения сети при очаговой и генерализованной эпилепсии, оцененные в мировом исследовании ENIGMA, следуют осям экспрессии генов риска эпилепсии. Nat Commun. 2022;13(1):4320.

[44] Duma GM, Cuozzo S, Wilson L, Danieli A, Bonanni P, Pellegrino G. Баланс возбуждения/торможения связан с когнитивными функциями и экспрессией генов при височной эпилепсии: оценка с помощью высокоплотной ЭЭГ и апериодического показателя. Brain Commun. 2024;6(4):fcae231.

[45] Goulas A, Changeux J-P, Wagstyl K, Amunts K, Palomero-Gallagher N, Hilgetag CC. Естественная ось распределения рецепторов нейромедиаторов в коре головного мозга человека. P Natl Acad Sci Usa. 2021;118(3): e2020574118.

[46] Hansen JY, Shafiei G, Markello RD, Smart K, Cox SM, Nørgaard M, Beliveau V, Wu Y, Gallezot J-D, Aumont É. Сопоставление систем нейромедиаторов со структурной и функциональной организацией неокортекса человека. Nat Neurosci. 2022;25(11):1569–81.

[47] Wagstyl K, Larocque S, Cucurull G, Lepage C, Cohen JP, Bludau S, Palomero-Gallagher N, Lewis LB, Funck T, Spitzer H. 3D атлас слоев BigBrain: градиенты толщины коры и слоев расходятся в сенсорных и моторных кортексах. PLoS Biol. 2020;18(4): e3000678.

[48] Paquola C, Vos De Wael R, Wagstyl K, Bethlehem RA, Hong SJ, Seidlitz J, Bullmore ET, Evans AC, Misic B, Margulies DS. Микроструктурные и функциональные градиенты все больше диссоциируются в трансмодальных кортексах. PLoS Biol. 2019;17(5):e3000284.

[49] Amunts K, Lepage C, Borgeat L, Mohlberg H, Dickscheid T, Rousseau M-É, Bludau S, Bazin P-L, Lewis LB, Oros-Peusquens A-M. BigBrain: трехмерная модель мозга человека сверхвысокого разрешения. Science. 2013;340(6139):1472–5.

[50] Paquola C, Royer J, Lewis LB, Lepage C, Glatard T, Wagstyl K, DeKraker J, Toussaint PJ, Valk SL, Collins L. Набор инструментов BigBrainWarp для интеграции 3D гистологии BigBrain с мультимодальной нейровизуализацией. eLife. 2021;10:e70119.

[51] Grömping U. Относительная важность для линейной регрессии в R: пакет relaimpo. J Stat Softw. 2007;17:1–27.

[52] Galovic M, van Dooren VQ, Postma TS, Vos SB, Caciagli L, Borzì G, Rosillo JC, Vuong KA, de Tisi J, Nachev P. Прогрессирующее истончение коры у пациентов с очаговой эпилепсией. JAMA Neurol. 2019;76(10):1230–9.

[53] Xiao F, Caciagli L, Wandschneider B, Sone D, Young AL, Vos SB, Winston GP, Zhang Y, Liu W, An D. Выявление различных траекторий прогрессирования атрофии по МРТ при эпилепсии с помощью определения подтипа и стадии. Brain. 2023;146(11):4702–16.

[54] Pei H, Ma S, Yan W, Liu Z, Wang Y, Yang Z, Li Q, Yao D, Jiang S, Luo C. Нарушение функциональной и структурной связи при генерализованных тонико-клонических припадках и его перестройка под действием лекарств. Epilepsia Open. 2023;8(3):1038–48.

[55] Jo HJ, Kenney-Jung DL, Balzekas I, Welker KM, Jones DT, Croarkin PE, Benarroch EE, Worrell GA. Взаимосвязь между частотой припадков и функциональными нарушениями в лимбической сети при медиальной височной эпилепсии. Front Neurol. 2019;10:488.

[56] Bharath R, Sinha S, Panda R, Raghavendra K, George L, Chaitanya G, Gupta A, Satishchandra P. Частота припадков может изменять связность мозга: доказательства по данным fMRI в состоянии покоя. Am J Neuroradiol. 2015;36(10):1890–8.

[57] Rutherford S, Kia SM, Wolfers T, Fraza C, Zabihi M, Dinga R, Berthet P, Worker A, Verdi S, Ruhe HG. Нормативная модель для вычислительной психиатрии. Nat Protoc. 2022;17(7):1711–34.

[58] Georgiadis F, Larivière S, Glahn D, Hong LE, Kochunov P, Mowry B, Loughland C, Pantelis C, Henskens FA, Green MJ. Архитектура коннектома формирует крупномасштабные кортикальные изменения при шизофрении: мировое исследование ENIGMA. Mol Psychiatry. 2024;29(6):1869–81.

[59] Zhang Z, Liao W, Chen H, Mantini D, Ding J-R, Xu Q, Wang Z, Yuan C, Chen G, Jiao Q. Нарушение функционально-структурной связи крупномасштабных сетей мозга при идиопатической генерализованной эпилепсии. Brain. 2011;134(10):2912–28.

[60] Li J, Keller SS, Seidlitz J, Chen H, Li B, Weng Y, Meng Y, Yang S, Xu Q, Zhang Q. Морфометрическая уязвимость коры к генерализованной эпилепсии отражает хромосомно- и клеточно-специфические транскриптомные подписи. Neuropath Appl Neuro. 2023;49(1): e12857.

[61] Betzel RF, Bassett DS. Специфичность и надежность дальних связей в взвешенных межобластных коннектомах. P Natl Acad Sci Usa. 2018;115(21):E4880–9.

[62] Váša F, Mišić B. Нулевые модели в сетевой нейронауке. Nat Rev Neurosci. 2022;23(8):493–504.

[63] Jiang S, Huang H, Zhou J, Li H, Duan M, Yao D, Luo C. Прогрессирующие траектории шизофрении через симптомы, гены и мозг. Bmc Med. 2023;21(1):237.

[64] Benuzzi F, Mirandola L, Pugnaghi M, Farinelli V, Tassinari CA, Capovilla G, Cantalupo G, Beccaria F, Nichelli P, Meletti S. Повышенный кортикальный BOLD-сигнал предшествует генерализованным спайк-волновым разрядам у подростков и взрослых с идиопатической генерализованной эпилепсией. Epilepsia. 2012;53(4):622–30.

[65] Tangwiriyasakul C, Perani S, Abela E, Carmichael DW, Richardson MP. Гиперсинхронизация сенсомоторной сети как эндофенотип в семьях с генетической генерализованной эпилепсией: исследование fMRI в состоянии покоя. Epilepsia. 2019;60(3):e14–9.

[66] Gotman J, Grova C, Bagshaw A, Kobayashi E, Aghakhani Y, Dubeau F. Генерализованные эпилептические разряды демонстрируют таламокортикальную активацию и подавление состояния покоя мозга. P Natl Acad Sci Usa. 2005;102(42):15236–40.

[67] Vollmar C, O’Muircheartaigh J, Barker GJ, Symms MR, Thompson P, Kumari V, Duncan JS, Janz D, Richardson MP, Koepp MJ. Гиперсвязность двигательной системы при ювенильной миоклонической эпилепсии: исследование с помощью когнитивной функциональной магнитно-резонансной томографии. Brain. 2011;134(6):1710–9.

[68] Jiang S, Wang Y, Pei H, Li H, Chen J, Yao Y, Li Q, Yao D, Luo C. Активация и связь мозга в состоянии покоя и при выполнении двигательных задач у пациентов с генерализованными тонико-клоническими припадками. CNS Neurosci Ther. 2024;30(4): e14672.

[69] Yang S, Zhang Z, Chen H, Meng Y, Li J, Li Z, Xu Q, Zhang Q, Fan YS, Lu G. Профилирование временной изменчивости режима по умолчанию при различных подтипах эпилепсии. Epilepsia. 2021;62(1):61–73.

[70] Xia J, Liu C, Li J, Meng Y, Yang S, Chen H, Liao W. Разложение кортикальной активности через отслеживание нейронных связей коннектома-собственных мод у мартышек-капуцинов. Nat Commun. 2024;15(1):2289.

[71] Sainburg LE, Janson AP, Johnson GW, Jiang JW, Rogers BP, Chang C, Englot DJ, Morgan VL. Структурное разобщение связано с функциональными изменениями после операции при височной эпилепсии. Brain. 2023;146(9):3913–22.

[72] Xie K, Royer J, Larivière S, Rodriguez-Cruces R, Frässle S, Cabalo DG, Ngo A, DeKraker J, Auer H, Tavakol S. Атипичная топография коннектома и поток сигнала при височной эпилепсии. Prog Neurobiol. 2024;236:102604.

[73] Kang J, Brajanovski N, Chan KT, Xuan J, Pearson RB, Sanij E. Рибосомные белки и человеческие заболевания: молекулярные механизмы и таргетная терапия. Signal Transduction Targeted Ther. 2021;6(1):323.

[74] Zhu L, Chen L, Xu P, Lu D, Dai S, Zhong L, Han Y, Zhang M, Xiao B, Chang L. Генетические и молекулярные основы когнитивной дисфункции, связанной с эпилепсией. Epilepsy Behav. 2020;104:106848.

[75] Akyuz E, Polat AK, Eroglu E, Kullu I, Angelopoulou E, Paudel YN. Пересмотр роли нейромедиаторов при эпилепсии: обновленный обзор. Life Sci. 2021;265:118826.

[76] Royer J, Larivière S, Rodriguez-Cruces R, Cabalo DG, Tavakol S, Auer H, Ngo A, Park BY, Paquola C, Smallwood J. Градиенты микроструктуры коры отражают реорганизацию сети памяти при височной эпилепсии. Brain. 2023;146(9):3923–37.

[577] Li J, Seidlitz J, Suckling J, Fan F, Ji G-J, Meng Y, Yang S, Wang K, Qiu J, Chen H. Структурные различия коры при большом депрессивном расстройстве коррелируют со специфическими для типа клеток транскрипционными сигнатурами. Nat Commun. 2021;12(1):1647.

[78] Ji G-J, Zhang Z, Xu Q, Zang Y-F, Liao W, Lu G. Генерализованные тонико-клонические судороги: нарушенная межполушарная функциональная и анатомическая связность. Radiology. 2014;271(3):839–47.

[79] Gloor P, Guberman AH. Височная доля и лимбическая система. Can Med Assoc J. 1997;157(11):1597.

[80] Pitcher D, Ungerleider LG. Доказательства существования третьего зрительного пути, специализированного для социального восприятия. Trends Cognit Sci. 2021;25(2):100–10.

[81] Rodriguez-Cruces R, Royer J, Larivière S, Bassett DS, Caciagli L, Bernhardt BC. Мультимодальные биомаркеры коннектома когнитивных и аффективных дисфункций при распространенных эпилепсиях. Netw Neurosci. 2022;6(2):320–38.

[82] Li R, Liao W, Li Y, Yu Y, Zhang Z, Lu G, Chen H. Нарушенная структурная и функциональная организация “богатого клуба” коннектома мозга у пациентов с генерализованными тонико-клоническими судорогами. Hum Brain Mapp. 2016;37(12):4487–99.

[83] Markello RD, Hansen JY, Liu Z-Q, Bazinet V, Shafiei G, Suárez LE, Blostein N, Seidlitz J, Baillet S, Satterthwaite TD. Neuromaps: структурная и функциональная интерпретация карт мозга. Nat Methods. 2022;19(11):1472–9.

___________________________________________________________________________________________________________________________