Более ста лет болезнь Альцгеймера (БА) считалась неизлечимой. Соответственно, исследования были направлены на предотвращение или замедление развития болезни, а не на выздоровление. Несмотря на миллиарды долларов, потраченные на исследования в течение десятилетий, ни разу не проводилось клинических испытаний препарата от БА, целью которых было бы обратить болезнь вспять и восстановить функции организма.
Теперь исследовательская группа из Университетской больницы, Университета Кейс Вестерн Резерв и Медицинского центра Луиса Стоукса в Кливленде бросила вызов этой устоявшейся догме в данной области. Они проверили, может ли мозг, уже сильно поражённый прогрессирующей болезнью Альцгеймера, восстановиться.
Исследование, проведённое под руководством доктора философии Кальяни Чауби из лаборатории Пипера, было опубликовано сегодня в Cell Reports Medicine. Изучив различные доклинические модели на мышах и мозг людей с болезнью Альцгеймера, команда показала, что неспособность мозга поддерживать нормальный уровень центральной молекулы клеточной энергии, НАД+, является основной причиной болезни Альцгеймера и что поддержание правильного баланса НАД+ может предотвратить заболевание и даже обратить его вспять.
С возрастом уровень НАД+ в организме, в том числе в мозге, естественным образом снижается. Без надлежащего баланса НАД+ клетки в конечном счёте теряют способность выполнять критически важные процессы, необходимые для их нормального функционирования и выживания. В этом исследовании команда учёных показала, что снижение уровня НАД+ в мозге людей с болезнью Альцгеймера происходит ещё сильнее, и что это также наблюдается у мышей с моделью этого заболевания.
Хотя болезнь Альцгеймера встречается только у людей, её можно изучать в лабораторных условиях на мышах, у которых были искусственно вызваны генетические мутации, вызывающие болезнь Альцгеймера у людей. Исследователи использовали две такие модели. Одна линия мышей несла в себе несколько человеческих мутаций, связанных с выработкой амилоида, а другая — человеческую мутацию в тау-белке. Патология, связанная с амилоидом и тау-белком, является одним из основных ранних признаков болезни Альцгеймера. У мышей обеих линий развивается патология головного мозга, напоминающая болезнь Альцгеймера, в том числе нарушение гематоэнцефалического барьера, дегенерация аксонов, нейровоспаление, нарушение нейрогенеза в гиппокампе, снижение синаптической передачи и повсеместное накопление окислительных повреждений. У этих мышей также развиваются серьёзные когнитивные нарушения, схожие с теми, что наблюдаются у людей с болезнью Альцгеймера.
Обнаружив, что уровень НАД+ в мозге резко снижается как у людей, так и у мышей с болезнью Альцгеймера, исследовательская группа проверила, может ли предотвращение потери баланса НАД+ в мозге до начала заболевания или восстановление баланса НАД+ в мозге после значительного прогрессирования заболевания предотвратить или обратить вспять болезнь Альцгеймера соответственно. Исследование было основано на их предыдущей работе, опубликованной в Proceedings of the National Academy of Sciences USA, которая показала, что восстановление баланса НАД+ в мозге приводит к патологическому и функциональному восстановлению после тяжёлой и продолжительной черепно-мозговой травмы. Они восстановили баланс НАД+, введя хорошо изученное фармакологическое средство, известное как P7C3-A20, разработанное в лаборатории Пайпера.
Примечательно, что сохранение баланса NAD+ не только защищало мышей от развития болезни Альцгеймера, но и позволяло отсрочить лечение мышей с прогрессирующей болезнью, чтобы мозг мог справиться с основными патологическими процессами, вызванными генетическими мутациями. Более того, у мышей обеих линий полностью восстановились когнитивные функции. Это сопровождалось нормализацией уровня фосфорилированного тау-белка 217 в крови — недавно одобренного клинического биомаркера болезни Альцгеймера у людей. Это подтверждает возможность обратить болезнь вспять и указывает на потенциальный биомаркер для будущих клинических испытаний.
Мы были очень воодушевлены и обрадованы нашими результатами. Восстановление энергетического баланса мозга привело к патологическому и функциональному выздоровлению у обеих линий мышей с прогрессирующей болезнью Альцгеймера. Наблюдение такого эффекта на двух совершенно разных моделях животных, вызванного разными генетическими причинами, подтверждает идею о том, что восстановление баланса НАД+ в мозге может помочь пациентам вылечиться от болезни Альцгеймера.
Эндрю А. Пайпер, доктор медицинских наук, старший автор исследования и директор Центра лекарственных препаратов для здоровья мозга при Институте Харрингтона при Университете Хьюстона
Доктор Пипер также возглавляет кафедру нейропсихиатрии Морли-Мазера в UH и CWRU Ребекки Э. Барчасс, доктора медицинских наук, DLFAPA, университетского профессора трансляционной психиатрии. Он работает психиатром и исследователем в Образовательно-клиническом центре гериатрических исследований имени Луиса Стокса, Вирджиния (GRECC).
Полученные результаты заставляют по-новому взглянуть на то, как исследователи, врачи и пациенты могут подходить к лечению болезни Альцгеймера в будущем. «Главный вывод — это надежда на то, что последствия болезни Альцгеймера не обязательно будут необратимыми, — сказал доктор Пайпер. — При определённых условиях повреждённый мозг может восстановиться и вернуть себе функции.»
Доктор Чауби пояснил: «В ходе нашего исследования мы продемонстрировали один из способов добиться этого с помощью лекарственных препаратов на животных моделях, а также выявили белки-кандидаты в мозге человека, страдающего болезнью Альцгеймера, которые могут быть связаны со способностью обратить болезнь вспять».
Доктор Пайпер подчеркнул, что в ходе экспериментов на животных было доказано, что доступные в настоящее время безрецептурные предшественники НАД+ повышают уровень НАД+ в клетках до опасно высокого уровня, способствующего развитию рака. Однако в данном исследовании используется фармакологический агент (P7C3-A20), который позволяет клеткам поддерживать нормальный баланс НАД+ в условиях сильного стресса, не повышая уровень НАД+ до сверхфизиологических значений.
«Это важно учитывать при лечении пациентов. Врачи должны рассматривать возможность того, что терапевтические стратегии, направленные на восстановление энергетического баланса мозга, могут способствовать выздоровлению», — сказал доктор Пайпер.
Эта работа также стимулирует новые исследования в области дополнительных подходов и, возможно, тестирования на пациентах. Коммерциализацией технологии занимается компания Glengary Brain Health из Кливленда, соучредителем которой является доктор Пайпер.
«Этот новый терапевтический подход к восстановлению необходимо протестировать в ходе тщательно спланированных клинических испытаний на людях, чтобы определить, будет ли он эффективен для пациентов», — пояснил доктор Пайпер. «Дальнейшие шаги в лабораторных исследованиях включают в себя определение наиболее важных для восстановления аспектов энергетического баланса мозга, выявление и оценку дополнительных подходов к лечению болезни Альцгеймера, а также изучение того, эффективен ли этот подход к восстановлению при других формах хронических возрастных нейродегенеративных заболеваний».
Источник:
Университетские больницы Кливлендский Медицинский Центр
Ссылка на журнал:
Чауби, К., и др. (2025) Фармакологическое лечение болезни Альцгеймера у мышей выявляет потенциальные терапевтические точки в человеческом мозге. Cell Reports Medicine. DOI: 10.1016/j.xcrm.2025.102535. https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00608-1
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся