Влияние глюкагона на лечение диабета

Автор: доктор медицинских наук Лиджи Томас
Проверено Даниэль Эллис, бакалавром наук

Что нужно знать о глюкагоне: аналоге инсулина

Глюкагон — это пептидный гормон, который вырабатывается в основном альфа-клетками островков Лангерганса в поджелудочной железе. Небольшое количество глюкагона также вырабатывается L-клетками кишечника и некоторыми нейронами ствола головного мозга и гипоталамуса. Базальная секреция глюкагона стабилизирует уровень глюкозы в крови, уравновешивая базальную секрецию инсулина.1

Глюкагон стимулирует выработку глюкозы в печени, тем самым поддерживая гомеостаз глюкозы. Он уравновешивает действие инсулина, который выделяется бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы в ответ на гипергликемию.1,2

В поджелудочной железе фермент прогормонконвертаза (ПК) 2 превращает прогормон проглюкагон в глюкагон. В кишечнике и головном мозге ПК1 превращает проглюкагон в инкретиновые гормоны: глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкагоноподобный пептид 2 (ГПП-2).1,2

Глюкагон связывается с рецептором, сопряжённым с G-белком, который в основном находится в печени, но также присутствует в почках, надпочечниках, кишечнике и поджелудочной железе. Активация этого рецептора повышает уровень внутриклеточных сигнальных молекул — циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и инозитолтрифосфата (ИП3). И цАМФ, и ИП3 в конечном счёте запускают транскрипцию генов-мишеней. 1,2

Эффект заключается в стимуляции распада сложного углевода гликогена в печени до глюкозы (гликогенолиз), синтезе глюкозы (глюконеогенез), подавлении гликолиза (анаэробного распада глюкозы) и ингибировании гликогенеза (образования гликогена). Это приводит к повышению уровня глюкозы в крови.1,2

Когда энергии не хватает или она востребована, глюкагон расщепляет липиды и белки на субстраты, которые можно использовать для выработки энергии, одновременно снижая аппетит и стимулируя расход энергии. Он также подавляет синтез липидов в печени.1,2

Наиболее сильными стимулами для секреции глюкагона являются гипогликемия, длительное голодание, физические нагрузки и приём пищи, богатой белком. При гипогликемии или во время физических нагрузок уровень глюкагона в крови может повышаться в 3–4 раза. При тяжёлой гипогликемии глюкагон является жизненно важным гомеостатическим гормоном.

При длительном голодании глюкагон в первую очередь стимулирует глюконеогенез. Он также обеспечивает достаточное поступление глюкозы в мозг и работающие мышцы во время физической активности.

Роль глюкагона при диабете

Глюкагон как гормон, повышающий уровень глюкозы в крови, был впервые описан в 1922 году Кимболлом и Мурлином, которые назвали его «агонистом глюкозы» (позже название сократили до «глюкагон»). 1,2

Изначально глюкагон использовался для лечения гипогликемии, вызванной инсулином, которая часто встречается при нестабильном течении диабета, из-за его способности почти мгновенно повышать уровень глюкозы в крови.

Гипогликемия значительно ухудшает состояние здоровья, выживаемость и качество жизни при сахарном диабете. Тем не менее глюкагон используется недостаточно часто, несмотря на то, что он является «тем единственным средством первой линии для лечения тяжелой гипогликемии, которое можно применять в немедицинских условиях».5

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1): ключевой элемент в лечении диабета

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) связан с гипергликемией. Однако уровень глюкагона остаётся высоким как натощак, так и после приёма пищи. Интересно, что он не снижается при пероральном приёме глюкозы, но быстро реагирует на внутривенное введение глюкозы. Это говорит о том, что в развитии диабетической гиперглюкагонемии участвуют инкретины кишечника, такие как глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и ГПП-1.

ГПП-1 и ГИП регулируют уровень сахара в крови после еды, стимулируя секрецию инсулина в зависимости от уровня глюкозы. Они также подавляют выработку глюкагона, замедляют опорожнение желудка и подавляют аппетит на центральном уровне, снижая потребление пищи. 6

Аномальная реакция на глюкагон, способствующая развитию гипергликемии, может быть вызвана нарушением регуляции секреции глюкагона и инсулина, а также нарушением реакции альфа-клеток на инсулин.1,2

Внепанкреатические глюкагоноподобные пептиды также могут играть определённую роль, открывая возможности для применения антагонистов рецепторов глюкагона в терапии сахарного диабета 2-го типа.1

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) — это синтетические аналоги ГПП-1, которые не подвергаются естественной деградации и поэтому имеют длительный период полувыведения. К ним относятся семаглутид, эксенатид, дулаглутид и лираглутид. Они снижают уровень глюкозы в крови, не вызывая гипогликемии, и в основном используются для лечения сахарного диабета 2-го типа.

Новые GLP-1 RAS имеют большую гомологию с человеческим GLP-1. Некоторые требуют только еженедельного применения путем инъекций, а некоторые представляют собой пероральные препараты.6

Будущее терапии глюкагоном

К альтернативным методам лечения сахарного диабета 1-го типа, которые были изучены, относятся трансплантация поджелудочной железы и островков Лангерганса, трансплантация стволовых клеток, перенос генов или лечение факторами роста, которые помогают неостровковым клеткам трансформироваться в бета-клетки, а также иммунизация для предотвращения образования антител к бета-клеткам.7

Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPAR), агонисты рецептора 119, связанного с G-белком (GPR119), ингибиторы интерлейкина-1β, анорексигенные препараты, ингибиторы натрий-зависимого котранспортера глюкозы-2, сконструированные факторы транскрипции белков цинковых пальцев, фактор роста фибробластов 21 (FGF-21), активаторы аденозинмонофосфат-киназы (AMPK) и активаторы SIRT1 (представитель семейства сиртуинов, NAD+-зависимых деацетилаз белков) — другие доступные в настоящее время средства.

Бариатрическая хирургия также может способствовать снижению веса и уменьшению тяжести диабета, особенно при сильном ожирении.7

Новые методы лечения направлены на улучшение функции бета-клеток, в том числе с помощью аналогов ГПП-1 и агонистов рецепторов ГПП-1. Восстанавливая эндогенную реакцию на инсулин при СД2, они могут стабилизировать состояние или предотвратить прогрессирование заболевания. Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) — это пероральные препараты, которые в краткосрочной перспективе повышают уровень эндогенного ГПП-1 в два раза.

Помимо агонистов рецепторов ГПП-1, появляется всё больше препаратов с двойным и тройным агонизмом. Это комбинации, которые воздействуют на ГПП-1, а также на ГИП или инсулиноподобные факторы роста. Тирзапатид (агонист рецепторов ГПП-1 с агонистом рецепторов ГИП) — это двойной агонист, одобренный в США для лечения СД2 в 2022 году.

Тройные агонисты воздействуют на три разных рецептора: GLP-1R, GIPR и GCGR, оказывая взаимодополняющее, но независимое влияние на уровень глюкозы в крови и массу тела. Они всё ещё находятся на экспериментальной стадии. Многие из таких препаратов проходят исследования.

Благодаря их множественному воздействию на метаболизм, GLP-1 RA также исследуются для лечения ожирения, а также нейродегенеративных, сердечно-сосудистых, пищеварительных и опорно-двигательных нарушений. Некоторые из них, такие как семаглутид (Веговый), в настоящее время одобрены для снижения веса. 6

Ссылки

1. Рикс И., Нексо-Ларсен К., Бергманн Н. К. и др. (2019). Физиология глюкагона. Endotext [Интернет]. Саут-Дартмут (Массачусетс): MDText.com, Inc.; 2000-. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279127/. Проверено 20 ноября 2024 г.
2. Таборски, Дж. Дж. (2010). Физиология глюкагона. Журнал «Наука и технологии в области диабета». doi: https://doi.org/10.1177/193229681000400607. Доступно по адресу https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3005043/. Проверено 20 ноября 2024 г.
3. Лунд А., Баггер Дж. И., Кристенсен М. и др. (2014). Глюкагон и диабет 2-го типа: возвращение альфа-клеток. Текущие отчеты о диабете. doi: https://doi.org/10.1007/s11892-014-0555-4. Доступно по адресу https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25344790/. Проверено 20 ноября 2024 года.
4. Кедия Н. (2011). Лечение тяжёлой диабетической гипогликемии глюкагоном: недостаточно используемый терапевтический подход. Диабет и метаболический синдром и ожирение. doi: https://doi.org/10.2147/DMSO.S20633. Доступно по адресу https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3180523/. Проверено 20 ноября 2024 г.
5. Чжэн Ц., Цзун Ю., Ма Ю. (2024). Рецептор глюкагоноподобного пептида-1: механизмы действия и достижения в терапии. Nature. Доступно по адресу https://www.nature.com/articles/s41392-024-01931-z. Проверено 20 ноября 2024 г.
6. Наук, М. А., Кваст, Д. Р., Веферс, Дж. и др. (2021). Агонисты рецепторов ГПП-1 в лечении сахарного диабета 2-го типа — современное состояние. Молекулярный метаболизм. doi: 10.1016/j.molmet.2020.101102. Доступно по адресу https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33068776/. Проверено 20 ноября 2024 года.
7. Алок, К., Эгву, К. О., Аджа, П. М. и др. (2022). Современные достижения в лечении сахарного диабета. Биомедицина. doi: https://www.mdpi.com/2227-9059/10/10/2436. Доступно по адресу https://doi.org/10.3390/biomedicines10102436. Проверено 20 ноября 2024 года.