Университет здоровья Фудзита 2 сентября 2026 года
Прежде чем приступить к клиническим испытаниям, ученые изучают первопричины заболевания или тестируют новые потенциальные лекарства на животных или клетках, полученных из образцов биопсии человека. Однако модели заболеваний у животных не имитируют реальные заболевания у людей, а образцы биопсии сложно получить для исследовательских целей. Выращенные в лаборатории ткани, созданные из стволовых клеток, перепрограммированных из клеток человека, так называемые индуцированные плюрипотентные стволовые клетки человека (ИПСК), быстро становятся более надежной и доступной моделью для медицинских исследований.
Исследование, проведенное под руководством профессора Сюго Тоямы и старшего доцента Хидэнори Тани с кафедры клинической регенеративной медицины Университета здоровья Фудзита в Японии, было посвящено разработке надежных лабораторных моделей кардиомиоцитов (КМ) — клеток сердечной мышцы. Годы новаторских исследований привели к получению высококачественных КМ из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток в чашке Петри.
«Пытаясь отрегулировать концентрацию глюкозы и жирных кислот в питательной среде, чтобы ускорить созревание сердечной ткани, мы обнаружили, что избыток жирных кислот негативно влияет на способность сердечной ткани к растяжению», — объясняет доктор Тани, первый автор исследования, этот прорыв. "Примерно в то же время в исследовании сообщалось, что введение мышам высоких уровней жирных кислот и ингибиторов синтазы оксида азота (NOS) вызывало сердечную недостаточность (СН) с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), что привело к концепции этого исследования".
Исследование, результатом которого стала разработка модели HFpEF из искусственной ткани сердца человека (hEHT), было доступно онлайн 16 июля 2026 года и опубликовано в томе 33, выпуске 8 журнала Cell Stem Cell от 6 августа 2026 года. После публикации исследование было сразу же включено в раздел «Превью» журнала Cell Stem Cell, что еще раз подчеркивает важность полученных результатов.
Гипертрофическая кардиомиопатия с сохраненной фракцией выброса — это нарушение расслабления (диастолы) сердца при нормальном сокращении (систоле). Она встречается более чем у 30 миллионов человек по всему миру, но эффективных методов лечения мало, что приводит к неблагоприятным исходам. Профессор Тояма и его команда индуцировали hiPSC-CM из легкодоступных индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, создали зрелую трехмерную сердечную ткань с использованием коллагена, полученного из свиных сердец, — этот метод был разработан в лаборатории ранее, — и культивировали ткани in vitro в среде с высоким содержанием жирных кислот и метилового эфира L-NG-нитроаргинина (L-NAME), ингибитора NO-синтазы. Поддерживающие клетки, такие как эпикардиальные клетки, эндотелиальные клетки (ECS) и макрофаги, также были добавлены для успешного создания HFpEF-hEHT, который структурно и функционально имитировал диастолическую частоту сердечных сокращений при нормальной систоле. Были продемонстрированы молекулярные и генетические маркеры сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, такие как повышенный уровень мРНК NT-proBNP и NPPB, сниженная экспрессия ключевых генов, связанных с транспортом Ca2+ (RYR2, SERCA2A и PLN), повышенная экспрессия генов, связанных с фиброзом, а также смещение в сторону более жесткого и менее эластичного коллагена и TITIN. Также наблюдалось усиление воспаления.
Используя недавно разработанную модель HFpEF, исследователи затем продолжили тестировать эффективность шести препаратов, которые в настоящее время используются или исследуются в исследованиях для лечения HFpEF. Эмпаглифлозин, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2i), противодиабетический препарат, был единственным препаратом, который мог частично предотвратить развитие диастолической СН. Комбинированный ингибитор рецепторов ангиотензина/неприлизина, активатор растворимой гуанилатциклазы, ингибитор фосфодиэстеразы 5 и активатор белка никотинамидфосфорибозилтрансферазы не повлияли на время релаксации гиперполяризованных потенциалзависимых калиевых каналов. С другой стороны, ингибитор циклических нуклеотид-управляемых каналов, активируемых гиперполяризацией, усугубил течение заболевания.
Транскриптомный анализ показал, что SGLT2i обладает противовоспалительным действием и частично предотвращает увеличение количества воспалительных молекул, таких как IL-1β и IL-6, при HFpEF-hEHT. Кроме того, присутствие ECs было необходимо для того, чтобы SGLT2i проявлял свои эффекты. Дальнейшие исследования роли поддерживающих клеток показали, что профилактический эффект SGLT2i проявлялся через ECs. Было установлено, что ингибирование сигнального пути eNOS-NO-cGMP-PKG в эндотелиальных клетках является основным патологическим механизмом при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. Было обнаружено, что ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа оказывают противовоспалительное действие, частично устраняя это ингибирование, а также улучшая выведение ионов Na+ и Ca2+ из клеток через их обменные каналы, тем самым предотвращая их накопление в тканях.
"Модель сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса у человека, созданная в ходе этого исследования, может быть использована для изучения патофизиологии сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса и для исследований в области старения," — говорит профессор Тояма. "Кроме того, ожидается, что она послужит основой для исследований, которые будут способствовать разработке новых терапевтических средств, оценке эффективности лекарств и персонализированной медицине для отдельных пациентов, открывая путь для дальнейших исследований в будущем," — добавляет профессор Тояма.
Источник:
Университет здравоохранения Фудзита
Ссылка на журнал:
Тани Х., и др. (2026) Модель сердечной ткани, полученной из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека, для изучения диастолической дисфункции при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. Cell Stem Cell. DOI: 10.1016/j.stem.2026.06.007. https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(26)00234-1
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся