Международная исследовательская группа выяснила, как редкие и распространённые варианты генов влияют на ожирение и нарушения обмена веществ, и получила новые данные для справедливой и персонализированной профилактики и лечения.
В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, группа учёных выявила и подтвердила наличие генов, связанных с индексом массы тела (ИМТ) у людей разного происхождения, с помощью редких вариантов, приводящих к усечению белка (PTV), а также сопоставила их связь с сопутствующими заболеваниями, белками плазмы и полигенным риском.
Глобальные тенденции ожирения и генетические пробелы
Каждый восьмой взрослый человек в мире страдает ожирением, и даже небольшие изменения в весе могут привести к диабету, сердечной недостаточности и заболеваниям суставов как в домашних условиях, так и в клиниках. Почему некоторые люди набирают вес быстрее, чем другие, отчасти объясняется генетикой, однако большинство открытий было сделано на европейских выборках, которые не отражают глобальное разнообразие. ИМТ упрощает представление о весе, но биология включает в себя центры аппетита в мозге, жировую ткань, гормоны и окружающую среду. Понимание редких, но сильно влияющих вариантов наряду с распространенной полигенной нагрузкой может помочь усовершенствовать стратегии профилактики и лечения. Дальнейшие исследования должны выйти за рамки изучения родословных, чтобы обеспечить справедливую интерпретацию генетических данных.
Дизайн исследования кросс-анцестральности и источники данных
Исследователи проанализировали данные 839 110 взрослых из Биобанка Соединённого Королевства (UKB) и проекта «Все мы» (AoU), представляющих шесть континентальных групп населения. Они определили происхождение участников с помощью метода главных компонент и случайных лесов, а затем провели тесты на ассоциацию редких вариантов генов с помощью REGENIE v3.317, объединив PTV и вредные миссенс-варианты в маски для каждого гена. ИМТ был преобразован в обратную нормальную форму в рамках групп населения и пола. Ковариаты включали возраст, возраст в квадрате, пол, возраст в зависимости от пола, партию выпуска экзома (а не партию генотипирования) и первые десять генетических главных компонентов. Результаты были подвергнуты метаанализу с использованием фиксированных эффектов, взвешенных по обратной дисперсии, для создания сводок по европейскому, неевропейскому и смешанному происхождению. Гетерогенность оценивалась с помощью Q-критерия Кохрана.
Статистический анализ и проверка чувствительности
Проверка чувствительности включала в себя анализ с исключением одного варианта и учёт близлежащих сигналов от распространённых вариантов. Модели полногеномного исследования ассоциаций (PheWAS) тестировали клинические диагнозы. Моделирование структурными уравнениями (SEM) использовалось для оценки того, опосредует ли ИМТ пути коморбидности между генами. Полигенные оценки (PGS) для ИМТ количественно определяли нагрузку от распространённых вариантов и их взаимодействие с редкими вариантами. Протеомика плазмы примерно 50 000 участников UKB связала статус носителя PTV с циркулирующими белками. Функциональный контекст был взят из проекта Genotype-Tissue Expression (GTEx), Международного консорциума по фенотипированию мышей (IMPC) и портала знаний о распространённых метаболических заболеваниях (CMDKP).
Открытие новых генов, связанных с ИМТ
Тринадцать генов достигли общесомовой значимости для ассоциации с ИМТ, включая установленные локусы, такие как рецептор меланокортина 4 (MC4R), белок пресинаптической цитоматрицы фагота (BSN) и пропротеинконвертаза субтилизин /кексин типа 1 (PCSK1), и пять ранее не сообщавшихся ассоциаций: фактор регуляции времени репликации 1 (RIF1), содержащий мотив YLP 1 (YLPM1), белок GYF, взаимодействующий с GRB10, 1 ( GIGYF1), 5-й член семейства переносчиков растворенных веществ 3 (SLC5A3) и глутаматный метаботропный рецептор 7 (GRM7). После поправки на геномную инфляцию ассоциации для SLC5A3 и GRM7 оказались статистически значимыми, а величины эффектов соответствовали тем, что наблюдались в первичном анализе. Величины эффектов для некоторых из этих редких вариантов, приводящих к усечению белка, были сопоставимы с эффектами канонических генов ожирения, а YLPM1 и RIF1 показали величины, аналогичные MC4R и BSN. YLPM1, MC4R и SAFB-подобный модулятор транскрипции (SLTM) продемонстрировали схожие эффекты в европейских и неевропейских группах, что указывает на широкую применимость. Ни один ген не достиг значимости на уровне экзома в рамках какого-либо отдельного неевропейского происхождения, что подчёркивает ограниченную возможность выявления особенностей происхождения. Напротив, GRM7 продемонстрировал значительную неоднородность в зависимости от происхождения, а APBA1 показал эффект, характерный для европейцев, что подчёркивает важность происхождения для открытия новых методов лечения.
Генетическая предрасположенность к ожирению и сопутствующим заболеваниям
С клинической точки зрения у носителей PTVs в YLPM1, RIF1, GIGYF1 и GRM7 были более высокие шансы попасть в категорию людей с ожирением и тяжёлой формой ожирения, в то время как SLC5A3 не был связан с этими категориями. Помимо веса, были выявлены кардиометаболические сопутствующие заболевания. Например, у носителей BSN и GIGYF1 был повышен риск развития диабета 2-го типа, а у носителей BSN также был повышен риск развития гипертонии и сердечной недостаточности. SEM показал, что риск развития диабета 2-го типа у носителей BSN, GIGYF1 и SLTM связан как с прямым воздействием гена на заболевание, так и с косвенным воздействием через ИМТ. С другой стороны, риск развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) у носителей SLC5A3, по-видимому, не зависит от ИМТ, что позволяет предположить, что SLC5A3 повышает риск развития ГЭРБ независимо от ИМТ и что существуют отдельные механизмы для групп симптомов, с которыми сталкиваются пациенты.
Плейотропия и функциональная проверка в различных системах
PheWAS расширил представление о плейотропии. YLPM1 связан с изменением психического состояния и желчнокаменной болезнью, а GIGYF1 — с гипотиреозом и хронической почечной недостаточностью наряду с диабетом 2-го типа. Данные об экспрессии и модельных организмах показали, что большинство задействованных генов находятся в областях мозга и жировой ткани, что согласуется с центральной нервной системой, регулирующей аппетит, энергетический баланс и последующее ожирение. Гетерозиготный нокаут Ylpm1 у мышей привёл к увеличению жировой массы тела и уровня глюкозы натощак, что подтверждает причинно-следственную связь.
Совокупное влияние редких вариантов и полигенного риска
PGS-анализ показал аддитивный эффект от сочетания распространённых вариантов и редких вариантов с высоким влиянием. Среди носителей распространённость ожирения неуклонно росла от самого низкого до самого высокого PGS-квитиля как в UKB, так и в AoU, а средний ИМТ был значительно выше у носителей с высокой полигенной нагрузкой. Эта закономерность говорит о том, что повседневный риск обусловлен множеством мелких вариантов, даже при наличии одного редкого варианта.
Пути метаболизма белков плазмы связаны с генами, вызывающими ожирение
Протеомика плазмы выявила редкие варианты, связанные с циркулирующими белками, которые влияют на метаболическое здоровье. Статус носителя SLTM связан с повышенным уровнем хемотаксина 2 лейкоцитарного происхождения (LECT2), гепатокина, уровень которого положительно коррелирует с ИМТ в более широкой когорте. У носителей GIGYF1 был ниже уровень ассоциированного с одонтогенным амелобластом белка (ODAM) и нейрокана (NCAN), а у носителей члена семейства белков переноса липидов 1 (BLTP1) был выше уровень кластера дифференцировки 164 (CD164) и члена суперсемейства фактора некроза опухоли 12 (TNFSF12), при этом уровень всех этих белков также был связан с ИМТ. Эти взаимосвязи указывают на нижестоящие белковые пути, которые можно отслеживать или на которые можно воздействовать.
Последствия для глобальных исследований ожирения
В ходе исследования, охватившего шесть этнических групп и два крупных биобанка, были выявлены пять ранее не описанных генов, связанных с ожирением, и уточнено, какие сигналы универсальны для всех популяций. Полученные данные связывают редкие PTV, распространённый полигенный фон и белки плазмы с такими реальными последствиями, как диабет 2-го типа, гипертония, сердечная недостаточность и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Для семей и врачей это означает, что риск — это не судьба, а многоуровневая комбинация сильнодействующих и полигенных факторов. Для исследователей и разработчиков выборка с учётом происхождения имеет решающее значение, поскольку позволяет избежать предвзятости и обеспечить равенство.
Ссылка на журнал:
- Банерджи Д. и Гирираджан С. (2025). Выявление генов, связанных с ожирением, с помощью анализа родословных. Nature Communications, 16. DOI: 10.1038/s41467-025-64933-7 https://www.nature.com/articles/s41467-025-64933-7
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся