Медицинский колледж Бейлора 3 апреля 2026 года
Миотоническая дистрофия 1-го типа (МД1) — наиболее распространенная причина развития мышечной дистрофии у взрослых. Это генетическое заболевание приводит к мышечной слабости и атрофии, а также влияет на головной мозг, желудочно-кишечный тракт и сердце. В исследовании, опубликованном в Journal of Clinical Investigation Insight, ученые из Медицинского колледжа Бейлора сосредоточились на влиянии МД1 на сердце. Их выводы помогают ответить на вопросы о том, почему болезнь прогрессирует с течением времени и можно ли обратить вспять уже начавшиеся изменения.
Сердечно-сосудистые нарушения встречаются у большинства пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Проблемы с сердцем — это в первую очередь нарушения электрической проводимости, которые наблюдаются у 75 % взрослых пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и могут привести к опасным для жизни аритмиям, которые являются причиной 25 % смертей и второй по распространенности причиной смерти при сахарном диабете 1-го типа.
Доктор Томас А. Купер, автор-корреспондент, профессор патологии и иммунологии, молекулярной и клеточной биологии, а также интегративной физиологии в Бейлорском медицинском колледже
«Диабет 1-го типа возникает из-за мутации в гене DMPK, которая приводит к появлению повторяющегося триплета из строительных блоков ДНК (CTG) в этом гене. У здоровых людей от 5 до 37 повторов CTG, а у людей с этим заболеванием — от 50 до более чем 4000 повторов», — объяснила первый автор исследования доктор Ронг-Чи Ху, постдокторант в лаборатории Купера.
Эта DMPK мутация приводит к образованию дефектных молекул РНК, которые захватывают белки, называемые мышечно-слепыми (MBNL). Считается, что основной причиной развития сахарного диабета 1-го типа является потеря функции MBNL. Белки MBNL в норме помогают обрабатывать РНК в процессе развития, в том числе контролируют сплайсинг генов (разрезание и соединение), необходимый для нормальной работы генов. Когда белки MBNL оказываются в ловушке, они не могут выполнять свою функцию, что приводит к нарушениям в некоторых аспектах развития.
«Известно, что со временем болезнь прогрессирует во всех пораженных тканях, — говорит Купер. — Одна из причин, объясняющих усиление тяжести заболевания с течением времени, заключается в том, что количество повторов CTG увеличивается — пациент может родиться с 300 повторами, но в более позднем возрасте в некоторых тканях их будут тысячи. По мере увеличения количества повторов РНК становится все более токсичной, поскольку она связывает все больше миелобластного лейкоза».
В ходе текущего исследования Ху, Купер и их коллеги наблюдали за развитием проблем с сердцем при диабете 1-го типа на животной модели, в которой токсичная РНК экспрессировалась в течение длительного времени. В этой модели количество повторов не увеличивается со временем, поэтому исследование направлено на изучение прогрессирования заболевания без экспансии повторов CTG.
«Мы наблюдали за развитием сердечных заболеваний у этих животных в течение 14 месяцев и обнаружили, что на ранних стадиях у мышей увеличивалось сердце и наблюдались значительные нарушения сердечного ритма, — говорит Ху. — Со временем их сердце ослабевало, у них развивались опасные для жизни аритмии и фиброз (рубцевание), а сердечные камеры растягивались и увеличивались. Мыши, подвергавшиеся длительному воздействию токсичной РНК, жили меньше, чем контрольные мыши того же возраста, особенно самцы».
Любопытно, что молекулярные последствия нефункциональности белков MBNL — в частности, аномальный сплайсинг РНК — проявились на ранних стадиях, но со временем не усугубились. Это говорит о том, что потеря функции MBNL не менялась с течением времени, и согласуется со стабильным количеством повторов CTG в этой модели. «Мы пришли к выводу, что прогрессирование сердечных заболеваний в этой животной модели не связано с нарастающей потерей функции MBNL. Полученные результаты подтверждают необходимость дальнейшего изучения других потенциальных факторов, влияющих на прогрессирование заболевания», — сказал Купер. «Например, длительное воздействие токсичной РНК может привести к кумулятивному повреждению сердца, структурному ремоделированию, фиброзу и снижению его функций.»
Исследователи также попытались выяснить, можно ли обратить вспять повреждения сердца. Поможет ли отключение токсичной РНК восстановить работу сердца? Имеет ли значение время?
«Когда мы отключили РНК после непродолжительного воздействия, размер сердца, его электрическая функция и структура в значительной степени вернулись к норме, — говорит Ху. — Это обнадеживало. Когда мы отключили РНК спустя много месяцев, восстановление было значительным, но неполным. Хотя аномальный сплайсинг РНК был полностью устранен, физические изменения, такие как утолщение стенок сердца, замедление проводимости и образование фиброзной рубцовой ткани, часто не исчезали полностью, особенно у самцов мышей. Фиброз вызывает опасения, поскольку он нарушает электрическую проводимость и повышает вероятность смертельных аритмий».
Исследование также выявило явные половые различия, аналогичные тем, что наблюдаются у людей с сахарным диабетом 1-го типа. «У самцов мышей в целом развивались более тяжелые сердечные заболевания, наблюдались более выраженные нарушения сердечного ритма, а после отключения повторяющейся РНК восстановление происходило медленнее, — говорит Ху. — Это подчеркивает необходимость лучше понять, как биологический пол влияет на риск сердечных заболеваний и реакцию на лечение при сахарном диабете 1-го типа».
«В совокупности эти результаты расширяют наши представления о заболеваниях сердца при сахарном диабете 1-го типа, показывая, что они могут усугубляться из-за длительного воздействия токсичной РНК, даже если генетическая мутация не распространяется, — говорит Купер. — Они также показывают, что, хотя своевременное вмешательство может обратить вспять многие проблемы с сердцем, при несвоевременном лечении повреждения накапливаются, и устранить их становится сложнее. Это исследование также подчеркивает важность раннего выявления и лечения сердечных симптомов при сахарном диабете 1-го типа».
Мохаммадреза Табари и Ксандер Х. Т. Веренс из Медицинского колледжа Бейлора также внесли свой вклад в эту работу.
Это исследование финансировалось Ассоциацией мышечной дистрофии (грант № 276796), Национальными институтами здравоохранения (гранты R01HL147020, R01AR082852, R01HL153350, R01HL160992, R01HL174510, R01HL180477, S10OD032380, UM1HG006348 и R01DK114356), докторской стипендией Фонда миотонической дистрофии и докторской стипендией Американской ассоциации сердца (23PRE1020500).
Источник:
Медицинский колледж Бейлора
Ссылка на журнал:
Ху, Р.-С., и др. (2026). Прогрессирующие сердечные фенотипы и снижение обратимости при длительной экспрессии РНК CUGexp у мышей с моделью сахарного диабета 1-го типа. JCI Insight. DOI: 10.1172/jci.insight.204278. https://insight.jci.org/articles/view/204278
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся