Автор: Пуджа Тошнивал Пахария 22 июня 2026 г.
Рецензент: Суша Чериетат, магистр наук.
Новые экспериментальные данные показывают, как статины могут приводить уязвимые мышечные клетки в состояние стресса. Это открывает возможности для будущих стратегий по уменьшению мышечных симптомов без ущерба для защиты сердечно-сосудистой системы.
Недавнее исследование, опубликованное в журнале Science Advances, выявило биологические механизмы, которые вызывают побочные эффекты, связанные с мышцами, после терапии статинами. Исследователи обнаружили, что статины снижают выработку изопреноидов, пренилирование белка и передачу сигналов yes-ассоциированного белка (YAP).
В экспериментальных моделях статины также активировали инфламмасомы семейства нуклеотид-связывающих доменов, богатых лейцином, и пириновых доменов-содержащих-3 (NLRP3), способствовали накоплению ядерного фактора «вилка» O (FOXO) и повышали активность каспазы-1. Эти изменения приводили к повышению уровня атрогина-1, способствовали атрофии мышц и снижали их функциональность в экспериментальных моделях. Более детальное изучение этих механизмов может помочь в разработке будущих стратегий, направленных на снижение негативного влияния статинов на мышцы при сохранении положительного влияния на сердечно-сосудистую систему.
Врачи обычно назначают статины людям с нарушениями липидного обмена, например с повышенным уровнем липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Эти препараты помогают снизить риск сердечных приступов, инсультов и смерти. Однако некоторые пациенты, принимающие статины, испытывают мышечные боли и слабость. Из-за этих побочных эффектов они могут принимать меньшие дозы или вовсе отказаться от препарата. Эти побочные эффекты могут возникать даже в тех случаях, когда обычные анализы крови не показывают повреждений мышц. Однако биологические механизмы, лежащие в их основе, неясны. В большинстве предыдущих исследований рассматривались такие осложнения, как тяжелая мышечная токсичность и обширный распад мышечной ткани (рабдомиолиз), но они редко встречаются у пациентов, принимающих статины.
Об исследовании
В ходе настоящего исследования ученые выясняли, почему у некоторых людей после терапии статинами развивается статиновая миопатия, или побочные эффекты, связанные с мышцами. Для анализа они разработали модель легких проблем с мышцами, связанных с приемом статинов. Они подвергали мышечные клетки мышей (миотрубки C2C12) воздействию липополисахарида (ЛПС), бактериального компонента, который стимулирует иммунную систему. Клетки, обработанные ЛПС, переходили в состояние, характерное для инфламмасом, и становились гораздо более чувствительными к статинам.
При введении ЛПС-прайминга клинически значимая доза (1 мкм) флувастатина увеличивала экспрессию атрогина-1, эффект, обычно наблюдаемый при введении 10 МКМ препарата в клетки без прайминга. В результате более низкие дозы статинов могут вызвать молекулярные изменения, связанные с атрофией мышц. В течение 24 часов уровень атрогина-1 повышался, с последующим уменьшением диаметра мышечных волокон в течение 48 часов. У мышей дикого типа (WT), которым вводили ЛПС и кормили статинами, флувастатин снижал силу захвата, хотя мышечная масса существенно не уменьшалась, что напоминало легкую слабость, испытываемую многими пользователями статинов. Мышечные клетки человеческого происхождения, подвергшиеся воздействию ЛПС и флувастатина, показали снижение уровня альфа-1 актина в скелетных мышцах (ACTA1)-позитивных участках, что указывает на атрофию мышечных клеток.
Чтобы выяснить, связаны ли проблемы с мышцами с понижением уровня холестерина или потерей изопреноидов, команда вернула изопреноид геранилгеранилпирофосфат (ГГ). Затем они использовали 25-гидроксихолестерин для восстановления уровня холестерина в клетках. Они также использовали малую интерферирующую РНК (миРНК) для снижения экспрессии NLRP3 и MCC950 для подавления активности инфламмасомы NLRP3. Исследователи сравнили результаты, полученные на мышах дикого типа, мышах с отсутствующим геном NLRP3 и миобластах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека (hiPSC). Большинство механистических экспериментов было посвящено флувастатину, хотя аторвастатин и церивастатин продемонстрировали более широкий эффект статинов в мышечных клетках, обработанных липополисахаридом.
Результаты
Команда исследователей обнаружила, что статины блокируют мевалонатный путь, в ходе которого вырабатывается холестерин, но этот же путь участвует в выработке важных молекул, таких как изопреноиды. Снижение уровня изопреноидов также уменьшает пренилирование белков. Эти изменения приводят к метаболическому стрессу и служат сигналами опасности, которые активируют инфламмасомы NLRP3. При активации инфламмасома NLRP3 запускает воспалительную сигнализацию, которая способствует атрофии мышц и гибели клеток. Таким образом, некоторые побочные эффекты могут быть вызваны потерей изопреноидов, а не снижением уровня холестерина.
У мышей дикого типа, получавших статины, было больше поврежденных мышечных волокон, в том числе волокон с центральным ядром, что является признаком повреждения и восстановления мышц. У этих животных также были некротические миофибриллы. У мышей с дефицитом NLRP3 было примерно на 50% меньше аномальных мышечных волокон, и у них было меньше признаков повреждения и восстановления мышц. Эти результаты позволяют предположить, что NLRP3 в значительной степени способствует повреждению мышц, вызванному статинами.
Восстановление уровня изопреноидов с помощью GG и ингибирование сигнального пути NLRP3 в клеточных моделях уменьшали изменения, связанные с атрофией мышц, что еще раз подтверждает роль этих путей в повреждении мышц, вызванном статинами. Аналогичным образом генетическая делеция NLRP3 защищала мышей от вызванных статинами мышечных нарушений. При добавлении GG уровень атрогина-1 снижался, а снижение уровня фосфорилированного FOXO предотвращалось, что улучшало размер мышечных клеток.
Снижение уровня пренилирования белков нарушало работу YAP — белка, который помогает поддерживать мышечную массу и функции скелетных мышц. Статины также изменяли метаболизм мышечных клеток, снижая уровень гликолиза — процесса, в ходе которого глюкоза в клетках преобразуется в энергию. Снижение уровня гликолиза может служить сигналом метаболической опасности, способным активировать инфламмасому NLRP3. Эксперименты с использованием миобластов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека, подтвердили изменения в сигнальных путях, наблюдаемые в клетках мышей и у самих мышей.
Выводы
Полученные данные свидетельствуют о том, что статины могут способствовать мышечной слабости и атрофии, снижая уровень изопреноидов и пренилирование белков, а также активируя сигнальный путь инфламмасомы NLRP3. Статины также изменяют белки, участвующие в росте и функционировании мышц, и снижают гликолиз.
Полученные данные свидетельствуют о том, что побочные эффекты, связанные с мышцами, обусловлены нарушением пренилирования и воспалительными сигналами, а не снижением уровня холестерина. Если это подтвердится в будущих исследованиях на людях, в том числе в исследованиях, посвященных воспалительной активации и сигналам, связанным с кишечным барьером, ученые смогут разработать стратегии по блокировке активации инфламмасомы NLRP3, модуляции путей, связанных с белком YAP, или тщательному изучению подходов, связанных с изопреноидами. Эти подходы могут помочь смягчить побочные эффекты, связанные с мышцами, без ущерба для способности статинов снижать уровень холестерина.
Ссылка на журнал:
Робин Н. и др. (2026). Статины повышают метаболическую опасность для мышц и вызывают миопатию, опосредованную NLRP3, за счет снижения пренилирования белков и активации YAP. Science Advances, 12, eadz3612, DOI:10.1126/sciadv.adz3612, https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz3612
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся