Орфорглипрон, первый многообещающий пероральный низкомолекулярный препарат на основе ГПП-1, демонстрирует результаты в снижении веса и улучшении метаболизма, которые могут изменить подход к лечению ожирения и бросить вызов инъекционным препаратам.
Введение
Орфорглипрон — это пероральный биодоступный агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) нового поколения (GLP-1RA), который стал потенциальной альтернативой инъекционным препаратам, таким как семаглутид, на основании результатов клинических исследований 1-й, 2-й и 3-й фаз, продемонстрировавших эффективность в снижении уровня глюкозы и массы тела без необходимости инъекций.2,3,5
Что такое орфорглипрон?
Орфорглипрон (LY3502970) представляет собой низкомолекулярный непептидный GLP-1RA, предназначенный для перорального применения. По сравнению с популярными препаратами GLP-1RA, такими как семаглутид, орфорглипрон не требует инъекций или усилителей всасывания натощак для достижения эффекта воздействия, и его можно принимать без ограничений в питании, согласно фармакокинетическим данным фазы 1.2
Изображение с помощью криогенной электронной микроскопии (CEM) демонстрирует, что орфорглипрон связывается в верхнем спиральном пучке GLP-1R и действует как высокоэффективный частичный агонист, который способствует передаче сигналов циклического аденозинмонофосфата (cAMP) по сравнению с привлечением бета-аррестина. Длительный период полувыведения, составляющий 25-68 часов, дополнительно обеспечивает удобство дозирования один раз в день.2,3
В ходе клинического исследования I фазы с многократным приемом препарата здоровыми взрослыми добровольцами было установлено, что фармакокинетика пропорциональна дозе и сопровождается снижением уровня глюкозы как натощак, так и при пероральном приеме. Лечение орфорглипроном также было связано с замедлением опорожнения желудка и кратковременной потерей веса, что соответствует эффектам препаратов этого класса, при этом в группах с более высокими дозами потеря веса за 4 недели составила до 5,4 кг.2
Поскольку орфорглипрон не является пептидом, он не подвергается деградации в желудочно-кишечном тракте, как пептиды, что позволяет принимать его один раз в день, сохраняя при этом эффективность в отношении контроля уровня глюкозы, массы тела и переносимости.2,3
Как это работает
В структуре орфорглипрона особое внимание уделяется стабильности в желудочно-кишечном тракте, что позволяет принимать его перорально, сохраняя при этом эффективность. Как и другие препараты, воздействующие на рецепторы глюкагоноподобного пептида-1, орфорглипрон взаимодействует с периферическими и центральными сигнальными путями, регулируя аппетит и обмен веществ, в том числе замедляя опорожнение желудка и улучшая контроль после приёма пищи.4
Механистически связывание с GLP-1R активирует аденилатциклазу (AC), впоследствии увеличивая цАМФ для запуска как протеинкиназы A (PKA), так и обменного белка, непосредственно активируемого цАМФ 2 (Epac2). PKA закрывает аденозинтрифосфатзависимые калиевые каналы (KATP), деполяризует мембраны β-клеток и открывает зависимые от напряжения кальциевые каналы.
Кроме того, Epac2 взаимодействует с Ras-родственным белком 1 (Rap1) и фосфолипазой C (PLC), тем самым повышая уровень инозитолтрифосфата (IP3) и диацилглицерина (DAG). В результате приток и высвобождение кальция приводят к экзоцитозу инсулиновых гранул, который поддерживается синтезом АТФ в митохондриях.
В то же время передача сигналов GLP-1 подавляет выработку глюкагона α-клетками поджелудочной железы в зависимости от уровня глюкозы, а блуждающие нервы, соединяющие кишечник и мозг, замедляют опорожнение желудка и усиливают чувство насыщения. В совокупности стимуляция выработки инсулина, снижение выработки глюкагона и замедление опорожнения желудка улучшают гликемический контроль, что приводит к благоприятному профилю гипогликемии.4
Клинические данные
У взрослых пациентов с ожирением 72-недельное лечение орфорглипроном привело к более значительному снижению массы тела по сравнению с плацебо — до -11,2 % по сравнению с -2,1 % при приеме плацебо. Окружность талии, систолическое артериальное давление (АД), уровень триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) значительно улучшились, что свидетельствует о широком спектре кардиометаболических улучшений. Однако ключевое 36-недельное исследование второй фазы показало более широкий диапазон средних потерь — от −9,4 % до −14,7 % — в зависимости от дозы, что подтверждает выраженный дозозависимый эффект.5
Наиболее частыми нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта были тошнота, диарея, запор, рвота и диспепсия. Однако эти симптомы были слабо или умеренно выраженными и чаще всего наблюдались при повышении дозы. Прекращение лечения из-за проблем с желудочно-кишечным трактом происходило у небольшого числа пациентов, и в целом серьезные нежелательные явления были такими же, как при приеме плацебо.3,5
При сахарном диабете 2-го типа на ранней стадии, который лечится только изменением образа жизни, применение орфорглипрона снизило уровень гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) на 1,24–1,48 процентных пункта за 40 недель по сравнению с 0,41 процентного пункта при приеме плацебо. При этом не было зарегистрировано случаев тяжелой гипогликемии, а снижение веса составило от 4,5 % до 7,6 %3, что привело к снижению среднего уровня HbA1c до 6,5–6,7 %.
Сравнение с другими аналогами ГПП-1
По сравнению с другими GLP-1RA, орфорглипрон представляет собой прямую и перорально активную небольшую молекулу, а не пептид. В клинических испытаниях фазы II у взрослых с избыточной массой тела или ожирением прием орфорглипрона один раз в день приводил к потере веса в среднем на 9-15% за 36 недель при типичном для данной категории профиле переносимости по ЖКТ.3
В отличие от него, пероральный семаглутид (Rybelsus) представляет собой пептид, для проникновения которого через желудочно-кишечный барьер и достижения биодоступности требуется усилитель абсорбции N-(8-[2-гидроксибензоил]амино)капрат натрия (SNAC). Этот препарат необходимо принимать натощак, следуя особым инструкциям по приему, для оптимизации усвоения, в то время как для орфорглипрона не требуется ни голодания, ни совместного приема с усилителем абсорбции.2
Различия в механизмах действия подразумевают большую простоту состава и химическую стабильность орфорглипрона, что предполагает более низкие производственные затраты по сравнению с инъекционными пептидами или пероральными пептидами, зависящими от усилителей. Эти потенциальные преимущества являются ожидаемыми для низкомолекулярных агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, а не установленными ценовыми показателями.3,5
В то время как инъекционный семаглутид обеспечил снижение среднего веса на 15 % за 68 недель в исследовании «Эффективность лечения семаглутидом у людей с ожирением» (STEP-1), он требует подкожного введения. Для сравнения: орфорглипрон можно принимать один раз в день перорально, что может способствовать соблюдению режима лечения, хотя прямых сравнительных исследований пока не проводилось.5
Перспективы развития рынка
Пероральный непептидный GLP-1RA орфорглипрон Eli Lilly продвигается в рамках программы ACHIEVE Phase III, при этом Lilly сигнализирует о введении нормативных требований в отношении ожирения в 2025 году и сахарного диабета 2 типа в 2026 году после положительных результатов исследований ожирения 2 фазы (GZGI) и СД2 фазы 3 (ACHIEVE-1).3,5 Pfizer также объявила о разработке дануглипрона; однако эта программа была прекращена в апреле 2025 года из-за сигнала о потенциальном лекарственном повреждении печени и ранее возникших проблем с переносимостью, в результате чего орфорглипрон стал ведущим пероральным препаратом малой группы. -молекула GLP-1RA на поздней стадии разработки.1
В случае одобрения эффективный пероральный препарат GLP-1, принимаемый один раз в день, может значительно расширить доступ к лечению за счет снижения барьеров при доставке, повышения приверженности лечению у пациентов, которые не любят инъекции, и устранения ограничений в распространении, часто связанных с инъекционными препаратами. Новые обзоры рынка GLP-1 предсказывают сохранение спроса, диверсификацию портфеля разработок и влияние на систему здравоохранения по мере того, как препараты будут применяться на более ранних этапах лечения, что подтверждает целесообразность значительного расширения рынка в 2026–2028 годах. 3, 4, 5
Ссылки
- Гангвал, А. и Лавеккья, А. (2025). Искусственный интеллект в разработке лекарств от ожирения: открытие новых терапевтических средств. Drug Discovery Today 30(4). DOI:10.1016/j.drudis.2025.104333, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359644625000467
- Пратт Э., Ма С., Лю Р. и др. (2023). Орфорглипрон (LY3502970), новый пероральный непептидный агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1: слепая плацебо-контролируемая рандомизированная фаза 1a исследования с однократным и многократным повышением дозы у здоровых участников. Диабет, ожирение и метаболизм 25(9); 2634-2641. DOI:10.1111/dom.15184, https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dom.15184
- Розенсток Дж., Ся С., Неварес Руис Л., и др. (2025). Орфорглипрон, пероральный низкомолекулярный агонист рецепторов ГПП-1, при сахарном диабете 2-го типа на ранней стадии. Медицинский журнал Новой Англии 393(11). DOI:10.1056/NEJMoa2505669, https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2505669
- Чжан Дж., Вэй Дж., Лай В. и др. (2025). Сосредоточьтесь на мишени глюкагоноподобного пептида-1: препараты, одобренные или разработанные для лечения ожирения. Международный журнал молекулярных наук 26(4). DOI:10.3390/ijms26041651, https://www.mdpi.com/1422-0067/26/4/1651
- Уортон С., Блевинс Т., Коннери Л. и др. (2023). Ежедневный пероральный приём агониста рецепторов ГПП-1 орфорглипрона у взрослых с ожирением. Медицинский журнал Новой Англии 389(10); 877-888. DOI:10.1056/NEJMoa2302392, https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2302392
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся