Важные препараты, одобренные FDA для лечения ВИЧ и рака, могут спасать жизни, но они сопряжены со своими рисками. Известно, что некоторые препараты, применяемые клинически, вызывают неврологические побочные эффекты до половины пациентов, начиная от спутанности сознания и проблем с памятью и заканчивая необратимым повреждением нервов. Камаль Сеневиратне, доцент кафедры химии и биохимии, изучал, как именно эти препараты вредят мозгу, пытаясь смягчить их негативное воздействие.
В прошлом году лаборатория Сеневиратне опубликовала результаты первого исследования, которое выявило нарушения липидного обмена в мозге в ответ на приём препарата от ВИЧ эфавиренза. Исследование показало, как препарат нарушает баланс липидов в определённых областях мозга.
Теперь Фонд исследований стволовых клеток Мэриленда (MSCRF) выделил Сеневиратне грант в размере 350 000 долларов на продолжение этой многообещающей работы. Он и его студенты будут изучать, как используемые в настоящее время препараты, такие как эфавиренз, долутегравир (ещё один препарат от ВИЧ) и распространённое химиотерапевтическое средство (оксалиплатин), могут со временем повреждать клетки мозга.
Нав Пхулара, аспирант лаборатории Сеневиратне, был первым автором статьи 2024 года и снова возьмёт на себя ведущую роль в предстоящей работе вместе с другими выпускниками и студентами Университета Мэриленда в Колледж-Парке.
От «что» к «как»
Работа, поддержанная новым грантом, будет проводиться в сотрудничестве с неврологом Джинчонгом Сюй из Университета Джонса Хопкинса, который работает с человеческими нервными клетками. Исследовательская группа будет проводить испытания на миниатюрных «органоидах человеческого мозга» — кластерах клеток человеческого мозга, выращенных в лаборатории из стволовых клеток. Органоиды имитируют физиологию человеческого мозга гораздо лучше, чем модели на животных.
«Исследования на животных полезны, но у них есть существенные ограничения, связанные с видовыми различиями. Получить ткани человеческого мозга крайне сложно, — говорит Сеневиратне. — Вот почему наше сотрудничество с доктором Сюй изменило правила игры. С помощью органоидов мы наконец увидим, как эти препараты ведут себя в тканях человеческого мозга».
Подход с высоким разрешением, который лаборатория Сеневиратне использовала для своей статьи 2024 года, позволяет визуализировать молекулы непосредственно в неповреждённых тканях, в то время как другие методы требуют измельчения образцов. Этот метод, разновидность масс-спектрометрической визуализации (MSI) под названием MALDI MSI, позволяет исследователям определять не только количество различных типов молекул в мозге, но и их точное расположение.
Сеневиратне и его коллеги будут использовать этот метод в сочетании с протеомикой — крупномасштабным исследованием всех белков в клетке или ткани — в рамках финансируемой MSCRF работы по точному отслеживанию того, как лекарства и продукты их распада перемещаются внутри органоидов мозга и как они нарушают липидный баланс мозга. Липиды необходимы клеткам мозга для коммуникации и выживания, поэтому при нарушении их функций клетки мозга могут погибать, что приводит к долгосрочной нейродегенерации.
«Мы хотим понять, как именно происходит повреждение», — говорит Сеневиратне. «Если мы сможем точно определить молекулярные признаки, указывающие на опасность, врачи и фармацевтические компании смогут проверять новые лекарства на ранних этапах разработки, чтобы избежать этих рисков».
Комплексный подход
Подход команды намеренно комплексный: он охватывает не только липиды, но и другие метаболиты и ключевые белки. Например, исследование 2024 года показало, что эфавиренз нарушает уровень церамидов — класса липидов. Церамидсинтазы — ключевые белки, которые производят структурно разнообразные церамиды, поэтому в своей будущей работе исследователи будут отслеживать изменения в экспрессии церамидсинтазы в различных типах клеток мозга в органоидах. Они надеются выявить более широкие молекулярные пути, на которые воздействуют препараты, и определить потенциальные ранние биомаркеры нейротоксичности.
Я руководствуюсь научными вопросами, а не какой-то одной методикой. Мы будем использовать все инструменты — визуализацию, протеомику, молекулярную биологию, биохимический анализ, — которые помогут нам найти ответы.
Камал Сеневиратне, доцент кафедры химии и биохимии
Комбинируя MALDI MSI и протеомику высокого разрешения с органоидами человеческого мозга, которые содержат все окрестности нервных клеток, проект предлагает весьма актуальную картину медикаментозно-индуцированных повреждений, помогая преодолеть разрыв между научными открытиями и результатами лечения пациентов.
Грант также открывает возможности для будущих достижений. Одной из целей MSCRF является стимулирование передачи технологий, то есть открытий, которые в конечном итоге могут привести к созданию стартапа и разработке новых инструментов для фармацевтической промышленности.
«Эта поддержка позволяет нам превратить перспективные научные разработки в нечто, что действительно может помочь людям, — говорит Сеневиратне. — В конечном счёте мы надеемся предоставить врачам более эффективные способы защиты мозга при лечении смертельных заболеваний».
Источник:
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся