Новое поколение технологии CRISPR, разработанное в Университете Нового Южного Уэльса в Сиднее, предлагает более безопасный способ лечения генетических заболеваний, таких как серповидноклеточная анемия. Кроме того, оно убедительно доказывает, что химические метки на ДНК, которые часто считают не более чем генетической паутиной, активно подавляют активность генов.
На протяжении десятилетий учёные спорили о том, являются ли метильные группы — небольшие химические соединения, которые накапливаются в ДНК, — просто мусором, который накапливается в геноме, где гены отключены, или же они являются реальной причиной подавления генов.
Но теперь исследователи из Университета Нового Южного Уэльса в сотрудничестве с коллегами из Детской исследовательской больницы Святого Иуды (Мемфис, США) опубликовали в журнале Nature Communications статью, в которой показано, что удаление этих меток может снова активировать гены. Это подтверждает, что метилирование не просто связано с подавлением активности генов, но и напрямую отвечает за него.
Мы наглядно продемонстрировали, что если убрать «паутину», то ген активируется. А когда мы вернули метильные группы в гены, они снова отключились. Так что эти соединения — не «паутина», а «якоря».
Профессор Мерлин Кроссли, ведущий автор исследования, заместитель проректора UNSW по академическому качеству
Краткая история CRISPR
CRISPR, или кластеризованные регулярно расположенные короткие палиндромные повторы, лежит в основе технологии редактирования генов, которая позволяет учёным находить и изменять дефектные участки ДНК, часто заменяя их здоровыми.
Он использует естественный процесс, впервые обнаруженный у бактерий, которые борются с вирусами, «отрезая» нити вирусной ДНК.
Первое поколение лабораторных инструментов CRISPR работало по такому принципу: оно разрезало последовательности ДНК, чтобы отключить дефектные гены. Второе поколение позволило исследователям увеличивать масштаб и исправлять отдельные буквы в генетическом коде. Но оба подхода подразумевали разрезание генетического кода, что сопряжено с риском нежелательных изменений, которые могут вызвать другие проблемы со здоровьем.
Но третье поколение, известное как эпигенетическое редактирование, воздействует на поверхность генов, находящихся в ядре каждой клетки организма. Вместо того чтобы разрезать цепочки ДНК для удаления или редактирования дефектных генов, этот метод удаляет метильные группы, присоединённые к неактивным или подавленным генам.
Серповидноклеточные заболевания
По словам исследователей, эпигенетическое редактирование можно использовать для лечения людей, страдающих серповидноклеточной анемией — генетической мутацией, которая изменяет форму и функции эритроцитов, что приводит к хронической боли, повреждению органов и сокращению продолжительности жизни.
«Всякий раз, когда вы разрезаете ДНК, возникает риск развития рака. А если вы проводите генную терапию для лечения пожизненного заболевания, то это очень серьёзный риск», — говорит профессор Кроссли.
«Но если мы сможем проводить генную терапию без разрезания нитей ДНК, то мы избежим этих потенциальных проблем».
Вместо разрезания новый метод использует модифицированную систему CRISPR для доставки ферментов, которые удаляют метильные группы из ДНК, тем самым «отключая тормоза» для подавленных генов. Ген фетального глобина играет важнейшую роль в доставке насыщенной кислородом крови развивающемуся плоду в утробе матери. По словам исследователей, его активация после рождения может стать отличным решением проблемы дефектного гена взрослого глобина, вызывающего серповидноклеточную анемию.
«Ген фетального гемоглобина можно сравнить с дополнительными колёсами на детском велосипеде, — говорит профессор Кроссли. — Мы верим, что сможем вернуть их в действие у людей, которым нужны новые колёса».
Общая картина
До сих пор все работы по достижению этой цели проводились в лаборатории на человеческих клетках в пробирке в Университете Нового Южного Уэльса и в Мемфисе.
Соавтор исследования профессор Кейт Куинлан говорит, что это открытие может помочь не только людям с серповидноклеточной анемией, но и пациентам с другими генетическими заболеваниями, при которых включение или выключение определённых генов путём изменения метильных групп позволяет избежать разрезания нитей ДНК.
«Мы с нетерпением ждём будущего эпигенетического редактирования, поскольку наше исследование показывает, что оно позволяет усилить экспрессию генов без изменения последовательности ДНК. Терапия, основанная на этой технологии, скорее всего, будет менее рискованной с точки зрения непредвиденных негативных последствий по сравнению с CRISPR первого или второго поколения», — говорит она.
Через несколько лет — после завершения испытаний на животных и клинических исследований — врачи, использующие новый метод для лечения серповидноклеточной анемии, будут начинать с забора у пациента стволовых клеток крови, из которых образуются новые эритроциты. В лаборатории они будут использовать эпигенетическое редактирование, чтобы удалить метильные химические метки с гена фетального глобина и реактивировать его. Затем отредактированные клетки будут возвращены пациенту, где они снова попадут в костный мозг и начнут производить более функциональные клетки крови.
Дорога впереди
Затем исследователи из Университета Нового Южного Уэльса и больницы Святого Иуды проверят эффективность этих подходов на животных моделях, а также попробуют другие инструменты, связанные с CRISPR.
«Пожалуй, самое важное — это то, что теперь можно воздействовать молекулами на отдельные гены», — говорит профессор Кроссли.
«Здесь мы удалили или добавили метильные группы, но это только начало. Можно внести и другие изменения, которые расширят наши возможности по изменению экспрессии генов в терапевтических и сельскохозяйственных целях. Это самое начало новой эры».
Источник:
Университет Нового Южного Уэльса
Ссылка на журнал:
Белл, Х. У., и др. (2025) Удаление метилирования промотора CpG с помощью редактирования эпигенома обращает вспять сайленсинг HBG. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-025-62177-z.
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся