Журналы HEP 16 июня 2026 года
Новое исследование, опубликованное в журнале Engineering, выявило регуляторный механизм, связывающий функцию лизосом со стабильностью митохондрий при патологической гипертрофии сердца. Ключевым защитным фактором, препятствующим развитию сердечной недостаточности, оказался муколипин 1 (TRPML1). Исследователи обнаружили, что TRPML1 поддерживает гомеостаз митохондрий и уменьшает гипертрофию сердца, напрямую подавляя олигомеризацию потенциалзависимых анионных каналов 1 (VDAC1) на внешней мембране митохондрий.
Транскриптомный анализ образцов сердечной ткани мышей и людей, страдающих сердечной недостаточностью, показал, что экспрессия TRPML1 постоянно снижена, что указывает на возможную связь между пониженным уровнем TRPML1 и патологическим ремоделированием сердца. На животных моделях специфическая для кардиомиоцитов сверхэкспрессия или фармакологическая активация TRPML1 сохраняла сердечную функцию, снижала окислительный стресс в митохондриях и повышала выработку энергии. Напротив, специфическая для кардиомиоцитов делеция или фармакологическое ингибирование TRPML1 усугубляли гипертрофию сердца и митохондриальную дисфункцию, подтверждая защитную роль этого лизосомального ионного канала.
Механистический протеомный скрининг и молекулярные анализы показали, что С-концевой домен TRPML1 напрямую связывается с N-концевым доменом VDAC1. Это физическое взаимодействие подавляет олигомеризацию VDAC1, что, в свою очередь, поддерживает гомеостаз кальция в митохондриях и необходимый баланс между слиянием и делением митохондрий в гипертрофированных кардиомиоцитах. Применение NSC 15364, низкомолекулярного соединения, ингибирующего олигомеризацию VDAC1, частично обратило вспять сердечную гипертрофию у мышей с дефицитом TRPML1, подтвердив функциональную значимость этого взаимодействия.
Дальнейшие исследования показали, что преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5B (Stat5b) является транскрипционным регулятором TRPML1 при гипертрофии сердца. В физиологических условиях Stat5b связывается с промотором TRPML1 и усиливает его экспрессию, но при гипертрофическом стрессе эта регуляторная ось нарушается. Полученные данные свидетельствуют о существовании новой оси межклеточных взаимодействий между лизосомами и митохондриями, в которой лизосомальный TRPML1 выступает в роли защитника целостности митохондрий. Блокируя олигомеризацию VDAC1, TRPML1 может стать перспективным терапевтическим средством для замедления перехода от патологической гипертрофии сердца к сердечной недостаточности. Это открывает новые возможности для разработки методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Источник:
Журналы HEP
Ссылка на журнал:
Чжао, С., и др. (2025). TRPML1 контролирует митохондриальный гомеостаз и уменьшает гипертрофию сердца, подавляя олигомеризацию VDAC1. Engineering. DOI: 10.1016/j.eng.2025.10.033. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095809925006800?via%3Dihub
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся