Ученые проследили путь воздействия алкоголя от кишечника до мозга и выявили изменения в микробиоте, которые ослабляют гематоэнцефалический барьер, а также пробиотик, который помогает его восстановить.
В недавнем исследовании, опубликованном в Communications Biology, группа учёных выяснила, нарушает ли хроническое употребление алкоголя гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) через ось «кишечник — мозг», а также проверила, может ли Faecalibacterium prausnitzii уменьшить повреждение ГЭБ и снижение когнитивных функций.
Скрытое влияние алкоголя на защитные механизмы мозга
Каждый третий взрослый регулярно употребляет алкоголь, однако многие недооценивают его влияние на мозг. Исследования, проведённые при вскрытии, показывают микрососудистые изменения, а отклонения в диффузионно-тензорной визуализации (ДТ-визуализации) могут сохраняться даже после воздержания от алкоголя, что указывает на долгосрочные повреждения.
Гематоэнцефалический барьер защищает нейронные цепи. Когда он ослабевает, в мозг попадают токсины и медиаторы воспаления, что ухудшает память и настроение. В то же время кишечный микробиом, формируемый питанием и напитками, может посылать сигналы в мозг через метаболиты и иммунные пути. Ранние исследования связывают употребление алкоголя с изменениями в микробиоме и дисфункцией гематоэнцефалического барьера. Тем не менее данные о том, что эти изменения влияют на когнитивные функции, в основном корреляционные, а причинно-следственные связи между ними ограничены. Необходимы дальнейшие исследования для выявления механизмов и тестирования вмешательств, основанных на микробиоме.
Связь изменений в кишечнике с уязвимостью мозга
В исследовании приняли участие 30 взрослых мужчин с расстройством, связанным с употреблением алкоголя (РУА), согласно критериям Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, пятое издание (DSM-5), и 30 здоровых мужчин из контрольной группы. Участники с нервно-психическими, инфекционными, онкологическими, аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями пищеварительной системы, а также те, кто недавно принимал антибиотики, пробиотики, пребиотики или долгое время воздерживался от употребления алкоголя, были исключены из исследования.
Они оценивали когнитивные способности с помощью краткой шкалы оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE) и Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment, MoCA), настроение — с помощью шкалы тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Scale, HAMA) и шкалы депрессии Гамильтона (Hamilton Depression Scale, HAMD), сон — с помощью Питтсбургского индекса качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI), а также клинические показатели, включая уровень глюкозы, аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и прямого билирубина (DBIL).
Таксономия была определена на основе секвенирования 16S рибосомной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в фекалиях. Метаболиты в плазме крови были проанализированы с помощью жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС) с применением анализа главных компонент (PCA) и ортогональных проекций на латентные структуры-дискриминантного анализа (OPLS-DA) с последующим обогащением Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG).
Самцы мышей C57BL/6J, выращенные в условиях отсутствия специфических патогенов (SPF) и микроорганизмов (GF), ежедневно получали перорально 25 % этанола (4 г/кг) или воду в течение шести недель. Когнитивные способности оценивались с помощью теста «Водный лабиринт Морриса» (MWM) и теста на распознавание новых объектов (NOR). Целостность гематоэнцефалического барьера оценивали по утечке 20-килодальтонного (кДа) флуоресцеин-изотиоцианата (FITC)-декстрана и по содержанию белков плотных контактов zonula occludens-1 (ZO-1), окклюдина, клаудина-5 с помощью вестерн-блоттинга и иммунофлуоресценции.
Трансплантацию фекальной микробиоты (FMT) от пациентов с AUD или здоровых доноров проводили мышам GF. Faecalibacterium prausnitzii A2-165 вводили перорально; короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) определяли количественно с помощью газовой хроматографии-тандемной масс-спектрометрии (ГХ-МС/МС) с частичным методом наименьших квадратов-дискриминантного анализа (PLS-DA).
Алкоголь влияет на микробы, метаболиты и когнитивные функции
С клинической точки зрения у людей с алкогольной зависимостью наблюдались более низкие когнитивные функции, более высокий уровень тревожности и депрессии, а также более плохой сон, чем у контрольной группы. Показатели по шкале MMSE и MoCA были ниже, а показатели по шкале HAMA, HAMD и PSQI — выше. Обычные лабораторные исследования отражали стресс, связанный с употреблением алкоголя: количество эритроцитов и тромбоцитов было снижено, а показатели маркеров печени, включая АСТ, ГГТ и DBIL, были повышены.
Профили 16S в фекалиях показали умеренные различия в альфа-разнообразии, но чёткое разделение в бета-разнообразии. Линейный дискриминантный анализ показал снижение количества Ruminococcaceae и Faecalibacterium при увеличении количества Streptococcaceae и Enterobacteriaceae; на уровне родов количество Faecalibacterium снизилось, а Streptococcus увеличилось.
Метаболомика плазмы методом ЖК-МС / MS с разделением групп методом PCA с широкими изменениями липидов, аминокислот и желчных кислот. Корреляционные сети связывали различные таксоны, включая Faecalibacterium, с несколькими измененными метаболитами, но напрямую не устанавливали взаимосвязи с когнитивными показателями, предполагая закономерности взаимодействия микробиома и метаболитов, которые могут сопровождать нейроповеденческие различия.
У мышей, получавших этанол в течение шести недель, наблюдались нарушения памяти. В тесте «Морфологический ящик» животные, получавшие этанол, дольше задерживались на платформе и реже её пересекали; в тесте «Новый объект» снижалась активность при исследовании нового объекта. Повышалась проницаемость гематоэнцефалического барьера, о чём свидетельствовала повышенная утечка 20-кДа FITC-декстрана в префронтальной коре (ПФК) и гиппокампе. Нарушалась целостность плотных контактов, о чём свидетельствовало снижение уровня ZO-1, окклюдина и клаудина-5 в этих областях, что было подтверждено иммунофлуоресценцией.
У мышей с генетической линией GF была подтверждена причинно-следственная связь между кишечником и мозгом. После трансплантации фекальной микробиоты у мышей, получивших микробиоту донора с аутизмом, наблюдалась более высокая утечка FITC-декстрана в передней поясной коре и гиппокампе, чем у мышей, получивших здоровую микробиоту. У них также была снижена экспрессия ZO-1, окклюдина и клаудина-5. Альфа-разнообразие в группах было одинаковым, что позволяет предположить, что дисбиотическое сообщество само по себе может ослаблять гематоэнцефалический барьер.
С терапевтической точки зрения, добавление Faecalibacterium prausnitzii мышам, подвергшимся воздействию этанола, улучшило их поведение и барьерную функцию. Пространственная память улучшилась за счёт сокращения времени поиска и увеличения количества пересечений платформы, а распознавание объектов восстановилось. Проницаемость снизилась, а белки плотных контактов в префронтальной коре и гиппокампе восстановились до контрольного уровня.
Состав микробиома изменился: снизилось количество Lactobacillaceae и Helicobacteraceae и увеличилось количество Faecalibacterium. Количество короткоцепочечных жирных кислот, измеренное с помощью ГХ-МС/МС, увеличилось, в том числе за счёт масляной, валериановой и капроновой кислот. PLS-DA чётко разделил группы. Поскольку короткоцепочечные жирные кислоты могут укреплять эндотелиальные соединения, изменять сигнальный путь ядерного фактора каппа-би (NF-κB) и уменьшать нейровоспаление, эти метаболические изменения представляют собой вероятный механизм восстановления.
Однако изменения в микробиоте представляют собой скорее модификации, чем полное «восстановление» здоровой структуры сообщества.
Терапия микробиома становится одним из возможных методов лечения алкогольной зависимости
Это исследование связывает ежедневное употребление алкоголя с конкретным риском для сердечно-сосудистой системы: нарушением гематоэнцефалического барьера, которое приводит к снижению когнитивных функций. Демонстрируя, что микробиота при алкогольной зависимости вызывает нарушение барьера у здоровых людей после трансплантации фекальной микробиоты, мы переходим от ассоциации к причинно-следственной связи в оси «кишечник — мозг».
Не менее важно и то, что Faecalibacterium prausnitzii, пробиотик нового поколения, вырабатывающий бутират, повысил уровень короткоцепочечных жирных кислот, восстановил плотные контакты и улучшил память у мышей, подвергшихся воздействию этанола. Для применения этого метода на людях в будущем потребуется тщательно изучить влияние на мужчин и женщин, оптимальную дозировку, жизнеспособность микроорганизмов и то, как этот метод сочетается с такими стратегиями, как сокращение потребления алкоголя.
В совокупности полученные данные подтверждают целесообразность использования стратегий, направленных на микробиом, для защиты здоровья сердечно-сосудистой системы и когнитивных функций у групп риска.
Ссылка на журнал:
- Ли, Ц., Ван, Х., Линь, С., Цзэн, Г., Ли, С., Чэнь, В., Лу, Х., Пань, Дж., Чжан, С., Жун, С., Хэ, Л. и Пэн, Ю. (2025). Хроническое употребление алкоголя нарушает целостность гематоэнцефалического барьера через ось «кишечник — мозг». Commun Biol. DOI: 10.1038/s42003-025-09235-w. https://www.nature.com/articles/s42003-025-09235-w
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся