Карта энергетического контроля мозга предлагает новый подход к лечению ожирения

14 августа 2025
0 комментариев
Картинка создана в ИИ @Sergey_Sicilia

Автор: Виджай Кумар Малесу
Рецензент: Суша Чериедат, магистр наук                                                                                                                        11 августа 2025 г.

Глубокое изучение командного центра мозга, отвечающего за чувство голода, показывает, как расшифровка его функций может изменить подход к лечению ожирения в будущем.

Интеграция мозгом сигналов окружающей среды в процессе регуляции энергетического баланса и ожирения. Факторы окружающей среды (слева) интегрируются мозгом в контексте генетической структуры человека (обозначена выделенными однонуклеотидными полиморфизмами) и эпигенетического профиля. В ответ на это мозг регулирует поведенческие и физиологические процессы, такие как потребление энергии, её расход и распределение (в центре), которые влияют на энергетический баланс и в конечном счёте формируют индивидуальные различия в ожирении (справа). 

В недавнем обзоре, опубликованном в журнале Cell, группа авторов обобщила данные о том, как центральная нервная система (ЦНС) интегрирует нейроэндокринные сигналы для управления энергетическим гомеостазом, и применила эти механизмы для разработки безопасной и эффективной фармакотерапии ожирения.

Предыстория

Как система выживания превратилась в глобальную проблему здравоохранения? С 1980-х годов уровень ожирения резко вырос, и сейчас от него страдают около миллиарда человек по всему миру. Большинство смертей, связанных с ожирением, вызваны сердечно-сосудистыми заболеваниями. Генетика и окружающая среда взаимодействуют: некоторые организмы предрасположены к набору веса (гипотеза «дрейфующих генов»), другие сопротивляются, а современные пищевые привычки и стрессовые факторы усугубляют проблему.

Патогенез ожирения включает в себя механизмы «выталкивания» (гиперфагия, управляемая мозгом) и «притягивания» (периферическое секвестрация топлива). В то же время нейронные цепи эволюционировали для защиты энергетических запасов, а не для адаптации к современным ультраобработанным диетам. Понимание того, как взаимодействуют мозг, кишечник, жировая ткань и печень, является ключом к разработке безопасных и эффективных методов лечения ожирения. Необходимы дальнейшие исследования для картирования нейронных цепей и нейропластичности, зависящей от активности, которые обеспечивают долгосрочную потерю веса без негативных последствий.

Нейроэндокринная карта энергетического гомеостаза

Мозг регулирует энергетический баланс, сопоставляя медленные сигналы о накоплении жира с быстрыми сигналами, связанными с приёмом пищи. Жировая ткань передает информацию о своем состоянии с помощью лептина, а желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) выделяет такие гормоны, как глюкагон-подобный пептид-1 (ГПП-1), глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), холецистокинин (ХЦК), пептид YY (PYY), секретин и грелин (единственный орексигенный гормон в этом списке), которые поступают из желудка и стимулируют аппетит через нейроны, вырабатывающие пептид, связанный с агути (AgRP). Эти эндокринные сигналы дополняют блуждающие и спинномозговые афферентные волокна, которые реагируют на растяжение кишечника и поступление питательных веществ, обеспечивая быструю обратную связь с ЦНС.

Эндокринная и нервная системы совместно координируют пищеварение, чувство насыщения и метаболический гомеостаз. Свою роль в этом процессе играют печень, фактор роста фибробластов 21 (FGF21), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и экспрессируемый печенью антимикробный пептид 2 (LEAP2), а также небольшие метаболиты и желчные кислоты.

Гипоталамические цепи: определение энергетического бюджета

Дугообразное ядро (ДЯ), расположенное рядом со срединным возвышением (циркумвентрикулярным органом (ЦВО)), имеет привилегированный доступ к циркулирующим гормонам и метаболитам. Нейроны ДЯ экспрессируют рецепторы лептина, грелина и инсулина и получают сигналы от паравентрикулярного гипоталамуса (ПВГ), вентромедиального гипоталамуса (ВМГ) и дорсомедиального гипоталамуса (ДМГ), а также от экстрагипоталамических центров, таких как ядро основания терминальной полоски (ЯОТП) и ядро одиночного пути (ЯОП).

Нейроны AgRP, стимулирующие чувство голода, выделяют гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), нейропептид Y (NPY) и AgRP, чтобы подавить чувство насыщения, в то время как нейроны проопиомеланокортина (ПОМК) выделяют α-меланоцитстимулирующий гормон (α-МСГ), чтобы активировать нейроны рецептора меланокортина 4 (MC4R) и ограничить потребление пищи. Синаптическая пластичность в этих цепях (например, лептин-зависимая реорганизация входных сигналов) адаптируется к энергетическому состоянию. Эти выходы ARC имеют широкое распространение, что позволяет сетям гипоталамуса регулировать аппетит и расход энергии.

Хвостовой мозг и контроль вагуса: насыщение без дискомфорта

Дорсальный блуждающий комплекс (DVC) интегрирует висцеральные сигналы для прекращения приема пищи. В NTS нейроны рецептора кальцитонина (CALCR), включая подмножество пролактин-высвобождающего пептида (PRLH), подавляют питание без отвращения и могут сдерживать чувство голода, вызванное AgRP, с помощью полисинаптических путей.

Напротив, цепи постремы (AP) могут связывать подавление аппетита с плохим самочувствием: фактор дифференцировки роста 15 (GDF15) действует через глиальные клетки нейротрофические факторы (GDNF) семейства рецепторов альфа-подобных (GFRAL) нейронов, которые активируют парабрахиальные клетки, вырабатывающие пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP).

Сигналы рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R) в разных регионах имеют значение: действие GLP-1R в прилежащем ядре вызывает отвращение, в то время как действие GLP-1R в нигростриарной системе способствует насыщению, что объясняет, почему одни наркотики действуют мягче, чем другие.

Гормональные, метаболические и нейронные сигналы, поступающие в участки мозга, регулирующие энергетический гомеостаз. (A) Упрощенный обзор периферических сигналов, поступающих от различных систем органов, а также сенсорных сигналов из внешней среды. Эти сигналы интегрируются центральной нервной системой для регулирования потребления и расхода энергии, что позволяет поддерживать стабильный уровень ожирения в течение длительного времени. Эта регуляция включает в себя как долгосрочные сигналы о накоплении энергии, такие как лептин, так и краткосрочные сигналы, связанные с немедленным потреблением энергии, например гормоны желудочно-кишечного тракта и питательные вещества. (B) В дугообразном ядре гипоталамуса находится меланокортиновая система, которая чутко реагирует на отклонения в уровне циркулирующих гормонов (например, гормонов желудочно-кишечного тракта), а также на состояние жировой ткани и метаболиты. Центральными элементами этой системы являются нейроны AgRP, стимулирующие чувство голода, и нейроны POMC, стимулирующие чувство насыщения. Эти нейронные популяции регулируют энергетический баланс посредством тормозных и возбуждающих сигналов, поступающих на нижележащие нейроны, экспрессирующие MC4R. (C) Многие периферические сигналы, влияющие на мозговые центры, регулирующие энергетический баланс, поступают из кишечника. Энтероэндокринные клетки выделяют в кровоток гормоны, такие как секретин, глюкагоноподобный пептид-1, глюкагоноподобный пептид-2, холецистокинин и другие, в ответ на различные раздражители, например на присутствие питательных веществ в просвете кишечника. Кроме того, блуждающие афферентные волокна передают в мозг механическую и химическую информацию, например о растяжении кишечника и содержании питательных веществ.

Мотивация и вознаграждение: почему вкусная еда побеждает

Мезокортиколимбические пути, дофаминовые проекции вентральной области покрышки (ВОП) в прилежащем ядре (ПЯ) и префронтальной коре придают пищевым сигналам побудительную силу. Латеральный гипоталамус (ЛГ) взаимодействует с этими системами вознаграждения через нейроны, вырабатывающие меланин-концентрирующий гормон (МКГ) и орексин, которые проецируются в ВОП и ПЯ и способствуют поиску вкусной пищи. Поскольку гомеостатическая и гедонистическая системы взаимосвязаны, эффективные методы лечения должны подавлять тягу к еде, не снижая повседневную мотивацию. Передача сигналов от кишечника к мозгу через блуждающий нерв может активировать дофаминовые нейроны после восприятия сахара, что помогает объяснить, почему продукты глубокой переработки кажутся привлекательными даже без ярко выраженных вкусовых характеристик.

От схем к лекарствам: что работает сейчас

Ранее препараты воздействовали в основном на моноамины (дофамин, норадреналин, серотонин), как, например, фентермин–топирамат или бупропион–налтрексон, что приводило к потере веса на 8–10 % с сопутствующими проблемами с сердечно-сосудистой системой, желудочно-кишечным трактом и психикой. Пептидная инженерия изменила правила игры: обратимое связывание с альбумином увеличило период полураспада инкретинов, что позволило использовать терапию на основе ГПП-1. Лираглутид обеспечил потерю веса на 5,4 % с поправкой на плацебо за 56 недель у людей с ожирением без диабета.

Совместное вовлечение глюкозозависимого инсулинотропного полипептидного рецептора (GIPR) может притупить отвращение, связанное с GLP-1R, при сохранении подавления потребления, что является одной из вероятных причин, по которой двойные инкретины способствуют большей потере веса. Агонисты рецептора амилина (AMYR), которые действуют через белковые комплексы, модифицирующие активность CALCR–рецептора (RAMP) в AP и ARC, также подавляют потребление и могут делать это с меньшим количеством сигналов отвращения. Примечательно, что одномолекулярный коагонист GLP-1R / AMYR амикретин привел к потере веса на 24% в исследовании фазы 1/2.

Пробелы в знаниях с реальными последствиями

Ключевые неизвестные факторы включают в себя то, какие нейронные популяции поддерживают ненасильственное чувство насыщения, как диета и стресс изменяют синапсы в гипоталамусе, заднем мозге и центрах вознаграждения, а также то, как безопасно «перепрограммировать» дезадаптивные нейронные цепи. Ответы на эти вопросы позволят усовершенствовать терапию для конкретного пациента (выбор основного инкретинового препарата, дополнительных амилин-рецепторных препаратов), сократить количество случаев прекращения лечения и продлить кардиометаболическую пользу для семей и систем здравоохранения для многих пациентов.

Выводы

Подводя итог, можно сказать, что мозг — это командный центр энергетического гомеостаза. Интегрируя эндокринные сигналы от жировой ткани, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и печени с быстрой нейронной передачей данных, центральные цепи, от меланокортиновых путей ARC до DVC и мезокортиколимбических сетей, регулируют аппетит, расход энергии и вознаграждение.

Пептидная фармакотерапия, нацеленная на пути GLP-1R, GIPR и амилина, уже обеспечивает значительную потерю веса. Будущий успех будет зависеть от определения зависимости нейропластичности от активности и разработки комбинаций, которые максимизируют чувство сытости, минимизируют отвращение и защищают долгосрочное кардиометаболическое здоровье людей во всем мире.

Ссылка на журнал:

  • Йохансен В. Б. И., Петерсен Й., Лунд Й., Матисен К. В., Фенселау Х. и Клемменсен К. (2025). Контроль энергетического гомеостаза со стороны мозга: значение для фармакотерапии ожирения. Cell, 188(16), 4178–4212. DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.010 https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00677-4