Институт Гладстона 3 апреля 2026 года
У миллионов людей, являющихся носителями гена APOE4, который является самым сильным из известных генетических факторов риска развития болезни Альцгеймера, активность мозга может начать меняться задолго до появления каких-либо проблем с памятью. Теперь исследователи из Института Гладстона выявили точную последовательность молекулярных процессов, лежащих в основе этих ранних изменений, и нашли потенциальный способ обратить их вспять.
Новое исследование на мышах, опубликованное в журнале Nature Aging, показало, как APOE4 запускает повышенную выработку белка Nell2, из-за чего нейроны уменьшаются в размерах и становятся гиперактивными. Чем более гиперактивными были нейроны в раннем возрасте, тем сильнее были проблемы с памятью у мышей в более позднем возрасте.
Когда исследователи снизили выработку Nell2, нейроны восстановили свой нормальный размер и паттерны возбуждения — даже у взрослых мышей с геном APOE4. Это указывает на возможность разработки препаратов, блокирующих Nell2, для носителей гена APOE4 с высоким риском развития болезни Альцгеймера.
"Насколько нам известно, это первое исследование, в котором напрямую изучается влияние гена APOE4 на функции нейронов в разном возрасте. Мы обнаружили фундаментальные изменения в нейронных цепях у молодых мышей, у которых еще не было проблем с обучением и памятью, и, что немаловажно, эти изменения предсказывали развитие когнитивных нарушений в более старшем возрасте".
Миша Зильбертер, доктор философии, главный научный сотрудник Gladstone и старший автор исследования
APOE4 — один из трёх распространённых вариантов гена APOE, который в наибольшей степени влияет на риск развития болезни Альцгеймера: он встречается примерно у каждого четвёртого человека и примерно у 60–75 % всех пациентов с болезнью Альцгеймера.
«Это исследование — большой прорыв в области изучения болезни Альцгеймера, — говорит Ядонг Хуанг, доктор медицинских наук, заместитель директора Института неврологических заболеваний Гладстона и старший автор исследования. — Оно позволяет лучше понять, как ген APOE4 влияет на функции нейронов в молодом возрасте, повышая риск снижения когнитивных функций, а также разработать методы лечения, которые могли бы блокировать пагубное воздействие APOE4 на ранних стадиях».
Чем меньше клеток в мозге, тем больше проблем
Предыдущие исследования показали, что у носителей гена APOE4 гиперактивность мозга может развиться еще до наступления среднего возраста и что эта ранняя гиперактивность предсказывает снижение когнитивных функций в будущем. Но как именно APOE4 вызывает эти изменения на клеточном уровне и как ранние изменения влияют на риск снижения когнитивных функций в более позднем возрасте, оставалось загадкой.
Чтобы ответить на эти вопросы, команда исследователей проанализировала записи активности мозга молодых мышей, а затем изучила отдельные нейроны в их мозге. У молодых мышей с геном APOE4 ученые обнаружили повышенную активность нейронов в двух областях гиппокампа — важного центра памяти в мозге. Примечательно, что именно в этих областях наблюдается повышенная активность у людей — носителей гена APOE4. «Мы обнаружили, что степень гиперактивности у молодых мышей предсказывала, насколько плохо они будут справляться с тестами на пространственное обучение и память в более старшем возрасте», — говорит Деннис Табуэна, доктор философии, ученый, которого курируют Зильбертер и Хуанг, и первый автор новой статьи.
Исследователи также изучили нейроны мышей с APOE3 — вариантом гена APOE, который связан с более низким риском развития болезни Альцгеймера у людей. На клеточном уровне команда обнаружила, что у мышей с геном APOE4 нейроны в пораженных участках мозга были меньше, чем у мышей с геном APOE3. Известно, что нейроны меньшего размера быстрее реагируют на стимуляцию, что может приводить к гиперактивности.
У мышей, несущих ген APOE3, нейроны в гиппокампе также становились более возбудимыми, но только в пожилом возрасте.
«Это говорит о том, что APOE4 ускоряет процесс, напоминающий нормальное старение, и может объяснить, почему у людей с этим вариантом гена болезнь Альцгеймера развивается в более раннем возрасте», — говорит Хуанг.
Углубляемся в механизм
В здоровом мозге подавляющее большинство белка APOE4 вырабатывается астроцитами — клетками мозга, которые поддерживают нейроны. Поэтому ученые долгое время предполагали, что влияние APOE4 на риск развития болезни Альцгеймера связано с его воздействием на астроциты. Однако новое исследование показывает, что связь между APOE4 и гиперактивностью гиппокампа полностью обусловлена белком APOE4, вырабатываемым нейронами.
«Когда мы удалили ген APOE4 из астроцитов, ничего не изменилось, — говорит Зильбертер. — Но когда мы удалили его из нейронов, клетки увеличились в размерах и снова начали нормально функционировать».
Чтобы выяснить молекулярный механизм, из-за которого нейроны уменьшаются в размерах и становятся сверхвозбудимыми, команда исследователей изучила экспрессию генов в отдельных клетках различных типов в гиппокампе. Этот анализ указал на важную роль молекулы Nell2, уровень которой в нейронах с геном APOE4 был аномально высоким.
С помощью CRISPRi — метода, который снижает экспрессию гена без необратимых изменений ДНК, — ученые снизили уровень Nell2 в нейронах гиппокампа взрослых мышей с геном APOE4. Обработанные нейроны увеличились в размерах и стали менее возбудимыми, что свидетельствует о том, что Nell2 вызывает повышенную возбудимость нейронов в мозге мышей с геном APOE4.
Ранее белок Nell2 не изучался в контексте APOE4, хотя в предыдущих исследованиях сообщалось о повышенном уровне этого белка в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, у которых этот уровень был связан с ухудшением когнитивных функций.
«Самое интересное в Nell2 то, что мы смогли обратить вспять проявления болезни у взрослых мышей, снизив уровень этого белка, — говорит Хуанг. — Это говорит о том, что повреждения не являются необратимыми и что можно вмешаться в процесс даже после того, как болезнь начала развиваться».
Источник:
Институты Гладстона
Ссылка на журнал:
Табуэна Д. Р., и др. (2026). Нейронная гипервозбудимость ранней гиппокампальной сети, вызванная APOE4, в патогенезе болезни Альцгеймера. Nature Aging. DOI: 10.1038/s43587-026-01096-0. https://www.nature.com/articles/s43587-026-01096-0
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся