Исследователи обнаружили ранее неизвестный механизм, который защищает концы хромосом от ошибочного восстановления клеткой. Хотя восстановление ДНК жизненно важно для выживания, попытки восстановить концы хромосом, называемые теломерами, могут иметь катастрофические последствия для клеток. Исследование, опубликованное в Nature, помогает лучше понять, как развиваются рак и некоторые редкие заболевания. Его провели исследователи из Университета Линчёпинга в Швеции и Института исследования рака в Великобритании.
Клетки постоянно контролируют свою ДНК. Резкое обрывание спирали ДНК — это сигнал о том, что ДНК серьёзно повреждена, по крайней мере в большинстве случаев.
Самое серьёзное повреждение ДНК, которое может получить клетка, — это разрыв спирали ДНК на две части.
Франциска Лоттерсбергер, доцент Линчёпингского университета
В норме клетки стараются быстро восстанавливать все повреждения ДНК. Проблема в том, что концы наших хромосом выглядят как разорванная ДНК. Если бы клетки «восстанавливали» их, ища другой свободный конец для соединения, это привело бы к слиянию двух или более хромосом и сделало бы клетку уязвимой для трансформации в раковую.
Таким образом, концы хромосом, называемые теломерами, должны быть защищены от механизмов восстановления ДНК в клетке.
«Меня очень интересует тот факт, что клетки должны постоянно восстанавливать повреждения ДНК, чтобы избежать мутаций, гибели клеток и рака, но в то же время они не должны по ошибке восстанавливать концы хромосом, так как это приведёт к такому же катастрофическому результату. В чём разница между повреждённой ДНК и естественным концом хромосомы? Эта проблема известна уже почти сто лет, но некоторые аспекты до сих пор не решены полностью», — говорит Франциска Лоттерсбергер.
Хотя теломеры не восстанавливаются, как повреждённая ДНК, на концах хромосом можно обнаружить несколько белков, участвующих в восстановлении ДНК. Исследовательская группа Франциски Лоттерсбергер ранее показала, что ключевой белок, участвующий в восстановлении ДНК, ДНК-протеинкиназа (ДНК-ПК), помогает обрабатывать теломеры и защищает их от деградации. Но до сих пор оставалось загадкой, как ДНК-ПК одновременно препятствует попыткам восстановить эти тупые концы ДНК.
В сотрудничестве с доктором Максом Дугласом из Института исследования рака в Великобритании исследователи выяснили, что два других белка, RAP1 и TRF2, играют важную роль в регулировании ДНК-зависимой протеинкиназы.
«Мы показали на генетическом, биохимическом и структурном уровнях, как белок RAP1, доставляемый к теломерам с помощью TRF2, обеспечивает прямое взаимодействие, благодаря которому ДНК-зависимая протеинкиназа не „восстанавливает“ теломеры», — говорит Франциска Лоттерсбергер, которая руководила генетической частью исследования.
Роль теломер в таких процессах, как развитие рака и старение, а также то, что происходит, когда они не работают должным образом, уже давно интересует учёных. Заболевания, вызванные нарушениями в поддержании теломер, встречаются редко, но они очень серьёзны. К ним относятся преждевременное старение, дефицит клеток крови, называемый апластической анемией, и фиброз лёгких.
Примерно в половине случаев заболевание объясняется известной мутацией, которая влияет на стабильность теломер, но во многих случаях причина болезни неизвестна. Франциска Лоттерсбергер надеется, что её открытие поможет определить биологический механизм, лежащий в основе других необъяснимых случаев.
Их исследования также важны для изучения рака. С одной стороны, неправильная «починка» теломер может привести к катастрофическим последствиям, таким как накопление мутаций и развитие рака. С другой стороны, раковые клетки зачастую менее эффективно восстанавливают повреждения ДНК по сравнению с нормальными клетками. Эта слабость используется при лечении рака, и многие методы терапии убивают опухолевые клетки, вызывая повреждения ДНК или препятствуя восстановлению, или и то и другое.
Другими словами, понимание того, как клетки регулируют восстановление ДНК и защищают теломеры, важно как для профилактики, так и для лечения рака. Более глубокое понимание того, какие белки играют ключевую роль в этих клеточных процессах, в долгосрочной перспективе может способствовать разработке более точных и целенаправленных стратегий лечения.
Финансовую поддержку исследованию оказали, в частности, Шведское онкологическое общество, Шведский исследовательский совет и Фонд Кнута и Алисы Валленберг. Франциска Лоттерсбергер работает в Центре молекулярной медицины Валленберга при Университете Линчёпинга, где она является научным сотрудником WCMM.
Источник:
Journal reference:
Eickhoff, P., et al. (2025). Chromosome end protection by RAP1-mediated inhibition of DNA-PK. Nature. doi.org/10.1038/s41586-025-08896-1
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся