Новаторский анализ состояния 117-летней женщины показал, как защитная генетика, сбалансированный микробиом, эффективный метаболизм и устойчивый иммунитет работают сообща, поддерживая здоровье в глубокой старости.
В недавней статье, опубликованной в журнале Cell Reports Medicine, международная группа исследователей провела комплексный мультиомный анализ самой пожилой из ныне живущих людей в мире и сравнила его результаты с данными аналогичных групп.
Они выявили факторы, лежащие в основе её устойчивости к типичным возрастным заболеваниям: низкий уровень воспаления, защитные генетические варианты, более молодой эпигеном и молодой микробиом. Это позволяет выдвинуть гипотезы о потенциальных стратегиях и биомаркерах здорового старения.
Предыстория
Участница этого исследования, Мария Браньяс Морера, была самым пожилым из известных ныне живущих людей в мире с 17 января 2023 года по 19 августа 2024 года. В итоге она достигла невероятного возраста — 117 лет и 168 дней.
Она родилась в Сан-Франциско в 1907 году в семье испанцев и в возрасте восьми лет переехала в Испанию, где и провела остаток своей жизни. Её личная история дала уникальную возможность изучить биологические факторы и факторы окружающей среды, которые способствуют необычайному долголетию человека.
В то время как число долгожителей во всём мире неуклонно растёт по мере увеличения средней продолжительности жизни, люди, которые живут дольше 110 лет и считаются супердолгожителями, встречаются крайне редко.
Мария Браньяс Морера жила в Каталонии, где средняя продолжительность жизни женщин составляет 86 лет, и она превысила этот показатель более чем на 30 лет. Её удивительная продолжительность жизни заставляет задуматься над главным вопросом: какие биологические механизмы позволили ей сохранить здоровье до столь преклонного возраста?
Точно так же, как синдромы преждевременного старения, такие как прогерия Хатчинсона — Гилфорда и синдром Вернера, позволили получить ценные сведения о процессах ускоренного старения, изучение долгожителей даёт нам обратную перспективу: информацию о защитных механизмах, которые обеспечивают необычайно долгую и здоровую жизнь.
Изучение таких людей может помочь разобраться в связях между старением и болезнями, а также выявить механизмы, поддерживающие устойчивость к возрастным изменениям.
Об исследовании
Чтобы изучить процессы, обеспечивающие экстремальное долголетие, исследователи провели обширный мультиомиксный анализ, в ходе которого были изучены различные молекулярные уровни биологии. Большинство анализов проводилось на образцах крови, взятых у человека в возрасте 116 лет и 74 дней, а слюна, моча и кал предоставили дополнительные данные. Данные Марии Браньяс Мореры систематически сравнивались с данными других людей, не достигших сверхдолголетия, чтобы выявить отличительные особенности экстремального старения.
Был собран ряд биологических образцов, включая кровь, мочу, слюну и кал, а также подробные данные о её образе жизни и истории болезни. Мононуклеарные клетки периферической крови были выделены и сохранены для проведения клеточного и генетического анализа.
Хромосомная структура оценивалась с помощью стандартного кариотипирования, а длина теломер (хорошо изученный биомаркер старения) измерялась с помощью передовых методов визуализации.
Высокомолекулярная дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК), выделенная из клеток крови, была подвергнута оптическому картированию генома, а ДНК из различных тканей — полногеномному секвенированию.
Обнаруженные генетические варианты сравнивались с вариантами из испанской контрольной группы для выявления редких или потенциально защитных аллелей. Дальнейший анализ включал тесты на клональный гемопоэз, секвенирование одноклеточной рибонуклеиновой кислоты (РНК) для характеристики популяций иммунных клеток и протеомное профилирование внеклеточных везикул плазмы.
Образцы сыворотки крови были проанализированы с помощью метаболомики с упором на липидный профиль, аминокислоты и гликопротеины, что позволило получить представление об эффективности метаболизма и состоянии сердечно-сосудистой системы.
Микробиом кишечника был изучен с помощью генетического секвенирования образцов кала и сопоставлен с общедоступными наборами данных, что позволило получить представление о влиянии микробов на продолжительность жизни. В совокупности этот мультиомиксный подход позволил получить подробную картину генетики, иммунной функции, метаболизма и микробиоты пациентки.
Ключевые выводы
Одним из поразительных наблюдений стало то, что, несмотря на чрезвычайно короткие теломеры (в среднем ~8 тыс. пар оснований, при этом у 40 % они были ниже 20-го процентиля), Мария Браньяс Морера оставалась здоровой. Это говорит о том, что укорочение теломер может отражать хронологический возраст, но не обязательно предсказывать начало болезни. Авторы выдвигают гипотезу о том, что сильное укорочение теломер может действовать как часы, а не как маркер болезни, и предполагают, что оно может даже сдерживать рост злокачественных клонов.
Генетический анализ выявил редкие варианты в генах, связанных с работой иммунной системы, защитой сердечно-сосудистой системы, неврологическим здоровьем и функцией митохондрий. Ни один из вариантов не объясняет долголетие, а канонический аллель FOXO3A, отвечающий за долголетие, отсутствует. Вместо этого, по-видимому, несколько редких аллелей в разных путях вносят свой вклад в общее состояние.
Анализ крови выявил мутации, характерные для клонального гемопоэза (SF3B1 и TET2) — процесса, который часто связан с раком и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако у Марии Браньяс Мореры не было выявлено подобных заболеваний. Вместо этого её иммунный профиль характеризовался увеличением количества цитотоксических Т-клеток и возрастных В-клеток, а также специфическими «молодыми» особенностями экспрессии в отдельных путях и повышенной регуляцией генов IgG. Всё это указывало на устойчивость иммунитета, несмотря на её преклонный возраст.
Митохондриальная функция в её клетках крови была стабильной, о чём свидетельствуют анализы, указывающие на сохранение способности вырабатывать энергию по сравнению с контрольной группой.
Метаболомические исследования продемонстрировали эффективность липидного обмена, характеризующегося низким уровнем триглицеридов, снижением уровня «плохого» холестерина, повышением уровня «хорошего» холестерина и снижением маркеров воспаления.
Эти особенности связаны с защитой от сердечно-сосудистых заболеваний и деменции. В её внеклеточных везикулах содержались белки, которые способствовали иммунной защите, транспортировке липидов и защите от окислительного стресса, что подтверждает наличие надёжной биологической защиты. Примечательно, что уровень белка SAA1 был выше, чем у более молодых женщин в постменопаузе из контрольной группы, но при этом у неё не было признаков нейродегенеративного заболевания.
Анализ микробиома кишечника показал необычно высокий уровень бифидобактерий — полезных бактерий, количество которых обычно снижается у пожилых людей, но которые известны своим противовоспалительным действием и связью со здоровым старением. Она употребляла примерно три йогурта в день, каждый из которых содержал Streptococcus thermophilus и Lactobacillus delbrueckii, которые могут способствовать росту бифидобактерий. Авторы отмечают, что такая связь с питанием вероятна, но не доказана без лонгитюдного исследования.
Эпигенетическое тестирование выявило характерные паттерны метилирования ДНК. Примечательно, что её «биологический возраст» был значительно меньше хронологического: возраст метилирования рДНК был примерно на 23,17 года меньше, а отрицательный возрастной темп составлял −17,34 года, что указывает на сохранение стабильности генома и замедление процесса эпигенетического старения. Кроме того, у неё сохранялась гиперметилированность повторяющихся элементов (LINE-1, ALU, ERV), которые обычно теряют метилирование с возрастом, что потенциально способствует защите генома.
Выводы
В целом, исключительное долголетие Марии Браньяс Мореры объясняется сочетанием защитных генетических вариантов, устойчивой иммунной функции, эффективного метаболизма, высокой работоспособности митохондрий, благоприятного микробиома кишечника и стабильной эпигенетической регуляции, которые в совокупности позволили ей сохранить здоровье до глубокой старости.
Сочетание этих факторов способствовало сохранению здоровья до глубокой старости, демонстрируя, что при определённых обстоятельствах старение и болезни могут не идти рука об руку.
Одним из главных преимуществ этого исследования является комплексный мультиомический подход, который обеспечил беспрецедентную глубину анализа на нескольких биологических уровнях. Однако, поскольку это поперечное исследование, сосредоточенное на анализе крови одного человека, причинно-следственные связи и широкие обобщения остаются ограниченными.
В будущих исследованиях следует изучить более крупные группы долгожителей и протестировать целевые вмешательства, такие как изменение рациона, физические упражнения, метаболическая терапия и модуляция микробиома. Также важно отметить, что некоторые эпигенетические вмешательства могут быть небезопасными из-за защитной роли повторяющегося гиперметилирования.
Ссылка на журнал:
- Мультиомикс-чертеж человека с самой большой продолжительностью жизни. Сантос-Пуйоль, E, Ногера-Кастельс, A, Касадо-Пелаес, M, Гарсия-Прието, C, Васалло, C, Кампильо-Маркос, I, Кверо-Дотор, C, Креспо-Гарсия, E, Буэно-Коста, A, Сетьен, F, Феррер, G, Давалос, V, Мереу, E, Плювинет, R, Аррибас, C, де ла Торре, C, Вильявисенсио, F, Сумой, Л, Гранада, Я, Коулз, Н. С., Ача, П, Соле, Ф, Мальо, М, Мата, К, Перегрина, С., Габальдон, Т, Льирос, М, Пухолассос, М, Каррерас-Торрес, Р, Луанси, А, Гарсия-Хиль, Л . Дж., Альдегер, Х, Самино, С., Торне, П, Рибалта, Дж., Гвардиола, М, Амиго, Н., Янес, О, Мартинес, П., Санчес-Васкес, Р., Бласко, М. А., Овьедо, Дж., Лемос, Б, Риус-Бонет, Дж., Торрубьяно, М, Массип-Сальседо, М, Хидир, К. А., Као, Т. Х., Куинн, П.А., Джонс, Д. Дж. Л., Масип, С, Бригос-Барриль, Е, Молдес, М, Бартери, Ф, Мунтане, Г, Лааюни, Х., Наварро, А, Эстеллер, М. Cell Reports Medicine (2025). DOI: 10.1016/j.xcrm.2025.102368, https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791%2825%2900441-0
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся