Искривлённая костная дисплазия (ИКД) — это перинатально-летальное заболевание скелета, вызванное патогенными мутациями FGFR2, которые нарушают формирование костей, приводя к искривлению длинных костей, остеопении и краниосиностозу.
Введение
Искривление костей (BBD) — исключительно редкое заболевание скелета, часто приводящее к летальному исходу в перинатальный период. Оно характеризуется искривлением длинных костей, остеопенией, слабой минерализацией костей черепа и краниосиностозом (часто в виде тяжёлой туррибрахицефалии, а не изолированного коронарного сращения).
Чаще всего это происходит из-за гетерозиготных вариантов гена рецептора фактора роста фибробластов 2 (FGFR2), которые нарушают остеогенез. На пренатальном этапе УЗИ может выявить искривление конечностей, малую грудную клетку и черепно-лицевые аномалии; для постановки окончательного диагноза необходимо молекулярное тестирование.
С клинической точки зрения BBD имеет значение для пренатального консультирования, планирования родов и ухода за новорожденными. Его необходимо отличать от других скелетных дисплазий, чтобы иметь представление о прогнозе и риске рецидива.1
В этой статье рассказывается о BBD — чрезвычайно редком заболевании скелета. В ней даётся определение этого заболевания, описываются вызывающие его мутации гена FGFR2, характерные искривления длинных костей, методы диагностики, прогноз и поддерживающая терапия, ориентированная на семью.
Определение и ключевые характеристики
BBD — это перинатальная летальная скелетная дисплазия, характеризующаяся аномальным развитием костей с выраженным искривлением или сгибанием длинных костей. Симптомы часто проявляются ещё до рождения.
Основные признаки включают остеопению, снижение минерализации костей черепа с краниосиностозом, гипоплазию ключиц и лобковой кости, сужение седалищных костей, костные узелки и периостальную реакцию в фалангах, а также утолщённую гиперклеточную надкостницу с уменьшенными гипертрофированными хондроцитами в зоне роста.
К характерным рентгенологическим признакам также относятся короткие и толстые ключицы, волнистые рёбра и заметное укорочение позвонков в переднезаднем направлении, которое можно увидеть на ранних сроках беременности и которое иногда сопровождается переломами бедренных костей.1,5 Черепно-лицевые признаки включают гипертелоризм, гипоплазию средней части лица, микрогнатию и иногда пренатальные зубы, а также колоколообразную грудную клетку.2
На молекулярном уровне миссенс-мутации в гидрофобной трансмембранной спирали FGFR2 снижают количество рецепторов на клеточной поверхности и подавляют каноническую реакцию на фактор роста фибробластов (FGF), что позволяет выделить BBD как отдельное заболевание, связанное с FGFR2, в отличие от других синдромов, связанных с FGFR2.
С клинической точки зрения BBD отличается от дисплазий, связанных с дефектом коллагена, таких как несовершенный остеогенез, а также от кампомелической дисплазии с аномалиями развития, связанными с фактором транскрипции SRY-бокса 9 (SOX9). В целом рентгенологическая картина BBD и механизм FGFR2 определяют узнаваемые, нозологически уникальные ключевые особенности.2
Генетические и молекулярные основы
Тип BBD-FGFR2 возникает в результате гетерозиготных миссенс-мутаций в FGFR2, чаще всего c.1172T>G (p.Met391Arg) или c.1141T>G (p.Tyr381Asp), расположенных в трансмембранном домене. Эти варианты дестабилизируют встраивание в мембрану, уменьшают количество полностью гликозилированных рецепторов на поверхности клетки, изолируют FGFR2 в ядрышковых компартментах и заметно снижают последующую активацию, в том числе ERK1/2, что свидетельствует о недостаточной канонической передаче сигналов FGF. Эти аминокислотные замены приводят к появлению полярных остатков в гидрофобной трансмембранной спирали, что приводит к неправильной локализации FGFR2 в ядрышке и снижению фосфорилирования рецептора, вызванного лигандом, что свидетельствует о недостаточной канонической передаче сигналов FGF.2
В результате нарушается каноническая передача сигналов FGF и баланс между пролиферацией и дифференцировкой остеопрогениторов, что ухудшает как эндохондральное, так и интрамембранное окостенение. Гистология показывает гиперклеточность надкостницы и уменьшение гипертрофированных хондроцитов, что соответствует аномальной динамике зон роста.1,2
С клинической точки зрения этот дисбаланс сигналов приводит к недостаточной минерализации костей черепа, краниосиностозу, гипоплазии ключиц/таза, остеопении и характерному искривлению длинных костей. Наследование обычно спорадическое, с незатронутыми родителями и гетерозиготными мутациями FGFR2 de novo; семейная генетическая предрасположенность не установлена.
Повышенная внутриядерная активность FGFR2 может влиять на транскрипцию рибосомной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), что позволяет предположить наличие аберрантных внутриклеточных сигналов.
Описана редкая форма искривления костей, связанная с геном LAMA5 (BBDS-2), которую не следует путать с искривлением костей, связанным с геном FGFR2.1,2
Клиническая картина
Дисплазию скелета плода впервые подозревают при плановом акушерском УЗИ, когда длинные кости кажутся непропорционально короткими и имеют характерный изгиб или острый угол.
Детальное двухмерное ультразвуковое исследование (2D-УЗИ) позволяет подтвердить искривление или резкий изгиб бедренных костей и оценить состояние всех длинных костей, а трёхмерное ультразвуковое исследование (3D-УЗИ) позволяет увидеть контуры всего скелета и конфигурацию кистей и стоп. На УЗИ у плода с таким заболеванием также могут быть видны волнистые рёбра, очень короткие ключицы и уменьшенная высота тел позвонков. Эти признаки позволяют заподозрить BBD-FGFR2 на ранней стадии.
Часто встречается тяжёлая форма микромелии, а сопутствующие аномалии грудной клетки, такие как короткие рёбра, узкая грудная клетка или платиспондилия, указывают на уменьшение внутригрудного пространства. Эти изменения часто коррелируют с гипоплазией лёгких, которая является основным фактором, определяющим непосредственный перинатальный исход, и могут клинически проявляться в виде дыхательной недостаточности при рождении.
Дополнительные признаки помогают уточнить диагноз: лобное выпячивание и гипоплазия средней части лица указывают на заболевания, связанные с геном FGFR3; микрогнатия указывает на такие заболевания, как кампомелическая дисплазия; «трезубец» на руке указывает на ахондроплазию/танатофорную дисплазию; гипоплазия лопаточного крыла характерна для кампомелической дисплазии.
Признаки, связанные с позвоночником и тазом (уменьшение межтеменного расстояния, трезубчатая подвздошная кость, задержка окостенения лобковой/седалищной костей), дополнительно подтверждают классификацию.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) может помочь в определении объёма лёгких и оценке состояния мягких тканей, а сверхнизкая доза облучения при компьютерной томографии (КТ) плода с 3D-реконструкцией позволяет визуализировать скелетную структуру, когда возможности ультразвукового исследования ограничены.
Рентгенограммы, полученные при жизни или после смерти, отражают пренатальные изменения и могут выявить переломы или метафизарные изменения, которые не были видны на УЗИ, что подтверждает этиологический диагноз.3
Диагностика
Диагностика BBD-FGFR2 включает пренатальную визуализацию и молекулярное подтверждение, а также постнатальное подтверждение, если плод жизнеспособен. На УЗИ в середине триместра у плода обычно видны искривлённые/изгибные длинные кости (часто бедренные/большеберцовые), укорочение конечностей, узкая грудная клетка в форме колокола/малая грудная полость, а иногда и слабая минерализация костей черепа. Дополнительные признаки включают короткие толстые ключицы и волнистые рёбра, которые могут быть заметны на ранних сроках, в то время как краниосиностоз может быть едва заметным до окостенения. На ранних сроках беременности короткие и толстые ключицы, волнистые рёбра и укорочение передних отделов тел позвонков особенно показательны и могут предшествовать явному краниосиностозу, выявленному при визуализации.1
Целенаправленное генетическое тестирование подтверждает патогенные мутации FGFR2 в трансмембранном домене, чаще всего гетерозиготные миссенс-варианты de novo, такие как c.1172T>G (p.Met391Arg) или c.1141T>G (p.Tyr381Asp), которые определяют BBD-FGFR2.1,2
При сохранении беременности или для послеродового обследования проводится рентгенография/КТ, которые выявляют искривление длинных костей, остеопению, гипоплазию ключиц/лобковых костей и различные формы краниосиностоза. На боковых снимках позвоночника может быть видно укорочение позвонков в переднезаднем направлении.
Пренатальные рентгенограммы могут подтвердить характер и степень тяжести поражения скелета, выявленные с помощью УЗИ. Общая клинико-рентгенологическая картина позволяет отличить BBD-FGFR2 от несовершенного остеогенеза, кампомелической дисплазии и остеоглофонической дисплазии, но окончательный диагноз ставится на основании выявления мутации FGFR2.1,2
Прогноз и исходы
Прогноз осторожный, так как многие скелетные дисплазии с выраженной узкостью грудной клетки приводят к летальному исходу из-за гипоплазии лёгких и дыхательной недостаточности, возникающих при рождении или вскоре после него. При выявлении патологии во время беременности оценка объёма лёгких плода с помощью МРТ позволяет дать реалистичные рекомендации и спланировать роды в специализированном отделении интенсивной терапии новорождённых (ОИТН), где есть оборудование для высокочастотной вентиляции (ВЧВ) и ингаляции оксида азота (iNO). Такая подготовка не может увеличить объем легких, но может улучшить немедленную стабилизацию состояния, а в некоторых случаях обструкции дыхательных путей — позволить провести интранатальное лечение вне матки (EXIT), если ожидается обструкция верхних дыхательных путей.4
У выживших пациентов результаты зависят от степени ограничения подвижности грудной клетки и состояния дыхательных путей: некоторым требуется длительное применение дополнительного кислорода, постоянное положительное давление в дыхательных путях (ППДДП) или назальная канюля с подогревом, увлажнением и высокой скоростью потока (HHFNC) в течение нескольких недель или месяцев. Поскольку основными факторами риска являются рестриктивная механика грудной клетки и гипоплазия легких, функциональная остаточная емкость значительно снижается, и у выживших пациентов может развиться хроническое заболевание легких или легочная гипертензия.
К постоянным рискам относятся задержка роста, нарушения дыхания во сне, рецидивирующие инфекции и лёгочная гипертензия, требующие регулярного наблюдения. Комплексное лечение респираторных заболеваний, кардиологических заболеваний и нарушений питания может улучшить качество жизни и продлить её.
Ведение и поддерживающая терапия
Лекарства от BBD-FGFR2 не существует, так как ограничение подвижности грудной клетки и дыхательная недостаточность обычно приводят к перинатальной летальности. Лечение заключается в упреждающей, чуткой и поддерживающей терапии. Во время беременности команда специалистов должна обсудить возможные исходы, варианты перинатальной паллиативной помощи и планирование родов в специализированном центре с отделениями неонатологии, генетики и радиологии.
После рождения ребёнка основное внимание уделяется поддержанию проходимости дыхательных путей в соответствии с предпочтениями семьи, мерам по обеспечению комфорта, а также поддержке в конце жизни и в период утраты, когда выживание невозможно. Для стабилизации дыхания в послеродовой период может потребоваться неинвазивная вентиляция лёгких или искусственная вентиляция в течение длительного времени; лечение должно быть направлено на устранение аномалий дыхательных путей и рестриктивных заболеваний лёгких, характерных для младенцев с дисплазией скелета.4 Семейное консультирование необходимо для того, чтобы подготовить родителей к тому, что у ребёнка будут черепно-лицевые различия, искривление длинных костей и возможны переломы, а также для координации психологической и социальной поддержки.
Генетическое консультирование должно объяснять, что патогенные варианты в гене FGFR2 обычно возникают de novo, обсуждать небольшой, но не нулевой риск рецидива из-за мозаицизма гонад и предлагать варианты для будущих беременностей, включая целевое тестирование FGFR2 в ворсинках хориона или амниотической жидкости и визуализацию плода.1
Исследования и направления на Будущее
Работа над BBD-FGFR2 проясняет, как мутации в FGFR2 нарушают каноническую передачу сигналов FGF: мутантные рецепторы демонстрируют сниженную активность в плазматической мембране, неспособность активировать ERK1/2 и относительную ядерную локализацию, что указывает на дисбаланс в пролиферации и дифференцировке остеопрогениторов.
Эти открытия применимы и к биологии скелета: FGFR2 необходим для энхондральной и интрамембранной окостенения; исследования вариантов сплайсинга (IIIb против IIIc) определяют эпителиально-мезенхимальные роли; а связи между сигнальными путями охватывают синдромы краниосиностоза и даже развитие полового бугорка, что расширяет сферу применения за пределы BBD.1,2
В крупнейшей из описанных групп из 11 человек ключицы в форме усов и фаланги в форме крыльев ангела были признаны воспроизводимыми диагностическими признаками, и было подтверждено, что у всех были гетерозиготные трансмембранные мутации FGFR2.5
В будущих исследованиях необходимо изучить внутриклеточные (не связанные с мембраной) сигнальные пути мутантного FGFR2 в клеточных моделях и на мышах, чтобы разобраться в фенотипической сложности. С клинической точки зрения необходимы более подробные серии случаев и реестры заболеваний: BBD-FGFR2 может быть недооценен или неправильно классифицирован, а систематический сбор рентгенологических признаков (например, очень короткие ключицы, волнистые ребра, укорочение позвонков; периодические переломы) поможет уточнить диагноз, естественное течение заболевания и рекомендации.1,2
Выводы
Ранняя и точная диагностика БББ, в идеале сочетающая пренатальную визуализацию с молекулярным подтверждением, позволяет принять взвешенное решение. В первую очередь необходимо обеспечить комфорт и поддержку семьи: скоординированные роды в специализированных центрах, индивидуальное лечение респираторных заболеваний, обезболивание и генетическое консультирование, которое объясняет спорадические варианты FGFR2 и вероятность рецидива при последующих беременностях.
Прозрачное обсуждение прогнозов, паллиативных методов лечения и помощи в период утраты близкого человека позволяет сохранить достоинство и значительно снизить нагрузку, связанную с принятием решений. Несмотря на отсутствие методов лечения, направленных на выздоровление, постоянный прогресс в области генетики и биологии развития скелета, особенно в том, что касается более глубокого изучения перемещения и передачи сигналов FGFR2, а также точные реестры случаев и экспериментальные модели дают надежду на более точную диагностику и, в конечном счете, на целенаправленное лечение.
Ссылки
- Ханда А., Окадзима Ю., Идзуми Н., Яманака М. и Курихара Ю. (2016). Искривление костей (BBD) — тип FGFR2: рентгенологические проявления на ранних сроках беременности. Детская радиология. 46(2). 296-299. DOI: 10.1007/s00247-015-3465-y, https://link.springer.com/article/10.1007/s00247-015-3465-y
- Меррилл А. Э., Саруханов А., Крейчи П., Идони Б., Камачо Н., Эстрада К. Д., Лайонс К. М., Дейкслер Х., Робинсон Х., Читаят Д., Карри К. Дж., Лахман Р. С., Уилкокс У. Р. и Краков Д. (2012). Искривлённая костная дисплазия типа FGFR2, отдельное заболевание скелета, характеризуется нарушением канонической передачи сигналов FGF. Американский журнал генетики человека. 90(3). 550-557. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.02.005, https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(12)00090-0
- Нисимура Г., Ханда А., Миядзаки О., Цудзиока Ю., Муроцуки Дж., Саваи Х., Ямада Т., Кодзума Ю., Такахаси Ю., Одзава К., Пух Р. и Сасе М. Пренатальная диагностика дисплазии костей. Британский журнал радиологии.96 (1147). DOI: 10.1259/bjr.20221025, https://academic.oup.com/bjr/article/96/1147/20221025/7469168
- Алапати, Д., и Шаффер, Т. Х. (2017). Скелетная дисплазия: лечение респираторных заболеваний в младенческом возрасте. Респираторная медицина. 131. 18–26. DOI: 10.1016/j.rmed.2017.07.063, https://www.resmedjournal.com/article/S0954-6111(17)30262-7/fulltext
- Краков, Д., Кон, Д. Х., Уилкокс, У. Р., Но, Г. Дж., Раффел, Л. Дж., Саруханов, А., Иванова, М. Х., Дэниелпур, М., Грейндж, Д. К., Эллиотт, А. М., Бернстайн, Дж. А., Римойн, Д. Л., Меррилл, А. Э. и Лахман, Р. С. (2016). Клиническое и рентгенологическое описание искривления костей при дисплазии FGFR2 или искривления костей при дисплазии с характерными ключицами и «ангельскими» фалангами. Американский журнал медицинской генетики. Часть А, 170(10), 2652-2661. DOI: 10.1002/ajmg.a.37772, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajmg.a.37772
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся