Введение
В этой статье рассказывается об открытии галицина — мощного антибиотика, который был выявлен с помощью искусственного интеллекта (ИИ), а также о его необычном механизме действия, позволяющем обойти существующую устойчивость к противомикробным препаратам (УПП).
Что такое AMR?
УПП характеризуется способностью микроорганизмов противостоять воздействию широко используемых противомикробных препаратов или выживать после него.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), бактериальный УПП был прямой причиной 1,27 миллиона смертей во всем мире и способствовал дополнительным 4,95 миллионам смертей в 2019 году.2 Пандемия коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) усугубила кризис УПП, поскольку в больницах США количество устойчивых внутрибольничных инфекций и связанных с ними смертей увеличилось как минимум на 15% в период с 2019 по 2020 год.3
Несколько факторов способствовали нынешнему кризису УПП, включая широко распространенное чрезмерное использование антибиотиков. Технические проблемы в существующих платформах исследований и разработок (R & D), включая ограниченные химические классы антибиотиков, а также медленные и дорогостоящие методы, еще больше ограничили инвестиции в фармацевтику.1
Чтобы справиться с этими трудностями, необходимо использовать последние достижения в области искусственного интеллекта, которые способны преобразовать процесс разработки лекарств. Модели искусственного интеллекта могут с беспрецедентной скоростью анализировать огромные библиотеки химических соединений, чтобы выявлять или даже создавать новые молекулярные структуры и прогнозировать антибактериальную активность.4
Что такое галицин?
Галицин — мощный антибиотик широкого спектра действия, вновь открытый исследователями из Массачусетского технологического института с помощью специальной модели глубокого обучения. Открытие галицина стало важной вехой в фармакологии и клинической медицине, поскольку это один из первых задокументированных случаев открытия нового антибиотика с помощью комплексного подхода на основе искусственного интеллекта.4
После повторного открытия исследователи из Массачусетского технологического института переименовали соединение галицин в честь HAL 9000, культового искусственного интеллекта из научно-фантастического фильма 1968 года «2001: Космическая одиссея».5 Ранее известное как SU-3327, соединение галицин изначально разрабатывалось для ингибирования c-Jun N-терминальной киназы (JNK) в качестве терапевтического средства против диабета; однако разработка была прекращена из-за неудовлетворительных результатов клинических испытаний.4
Процесс обнаружения
Сначала исследователи обучили глубокую нейронную сеть (DNN) на наборе данных из 2335 молекул, чтобы выявить и изучить структурные особенности, связанные с антибактериальной активностью в отношении Escherichia coli . Затем эта обученная модель была использована для масштабного in silico скрининга цифровых химических библиотек с упором на Drug Repurposing Hub — коллекцию из 6000 соединений, которые были исследованы на предмет применения в медицине.4
Галицин был признан наиболее перспективным кандидатом с высокой прогнозируемой антибактериальной активностью. В отличие от исследований, проводимых людьми, которые могут быть предвзяты в отношении знакомых химических структур, эта модель ИИ снижает предвзятость в отношении химических структур, изучая взаимосвязи между структурой и активностью на основе данных, хотя модель по-прежнему отражает свой обучающий набор данных. Это уникальное преимущество позволило глубокой нейронной сети распознать антибактериальный потенциал в ранее отвергнутой молекуле, которую химик-фармацевт, скорее всего, упустил бы из виду. 4, 6
Механизм действия
Протонная движущая сила (ПДС) — это важный электрохимический градиент, который бактерии используют для синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), поглощения питательных веществ, обеспечения подвижности, транслокации и секреции белков, а также для реакции на стресс. В отличие от обычных антибиотиков, воздействующих на отдельные белки, ПДС является высококонсервативным механизмом, что ограничивает способность бактерий быстро вырабатывать устойчивость к этому типу антибиотиков.
Эффективность галицина в первую очередь объясняется его новым механизмом действия, который заключается в устранении компонента ΔpH мембранного потенциала покоя на мембране бактериальной клетки. При этом галицин, вероятно, образует комплексы с Fe3+, что приводит к разрушению трансмембранных градиентов pH, истощению запасов АТФ и гибели клеток.4
Эффективность против супербактерий
Доклинические исследования подтвердили высокую бактерицидную активность галицина в отношении различных клинически значимых патогенов с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). На мышиных моделях и в ходе доклинических in vitro испытаний галицин эффективно нейтрализовал несколько высокоприоритетных супербактерий с МЛУ, в том числе Acinetobacter baumannii, метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA), Mycobacterium tuberculosis и Clostridioides difficile4,8
Заметным исключением является его неэффективность против Pseudomonas aeruginosa, патогена, известного своей высокой проницаемостью внешней клеточной мембраны, которая, как считается, ограничивает поглощение галицина (недостаточная проницаемость внешней мембраны).8
Преимущества и проблемы
Галицин обладает широким спектром действия против нескольких патогенов с множественной лекарственной устойчивостью. Ещё одним ключевым преимуществом этого нового препарата является его нетрадиционный механизм действия, низкая склонность к развитию резистентности в лабораторных условиях и доклинические признаки низкой острой токсичности.4,9
Тем не менее галицин ещё не прошёл клинические испытания на людях, поэтому его безопасность и эффективность для пациентов неизвестны.9
Доклинические исследования также указывают на сложный фармакокинетический профиль, поскольку галицин плохо всасывается в кровь и быстро выводится из организма, что может ограничивать его применение при системных инфекциях. Более обширные доклинические исследования безопасности выявили аналогичные проблемы: 90-дневное исследование на крысах показало потенциальную токсичность для почек при высоких дозах, а острая пероральная доза LD50 для мышей составила ~2018 мг/кг.9
Эти проблемы показывают, что, хотя технологии с использованием искусственного интеллекта исключительно эффективны в прогнозировании биологической активности молекул, будущие модели должны быть оптимизированы для одновременного прогнозирования потенциального профиля абсорбции, распределения, метаболизма и выведения (ADME) лекарственного препарата.1,4,9
Выводы
Подходы, основанные на искусственном интеллекте, могут изменить сложную экономическую ситуацию в сфере исследований и разработок современных антибиотиков, ускорив процесс открытия и сократив затраты, как это произошло с галицином. Это важное событие в области конвергенции искусственного интеллекта и исследований инфекционных заболеваний подчеркивает потенциал глубоких нейронных сетей в выявлении структурно новых молекул с высокой антибактериальной активностью.
Ссылки
- Завалета-Монестель Э., Рохас-Чинчилья К., Кампос-Эрнандес Х. и Мартинес-Варгас Э. (2025). Применение искусственного интеллекта в разработке антибиотиков: ускорение открытий в эпоху резистентности. Cureus. DOI:10.7759/cureus.78296, https://www.cureus.com/articles/332100-utility-of-artificial-intelligence-in-antibiotic-development-accelerating-discovery-in-the-age-of-resistance#!/
- Устойчивость к противомикробным препаратам». Доступно по ссылке: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance. Проверено 21 августа 2025 года.
- «COVID-19: влияние США на устойчивость к противомикробным препаратам. Специальный отчёт за 2022 год». Доступно по ссылке: Министерство здравоохранения и социальных служб США. https://www.cdc.gov/antimicrobial-resistance/media/pdfs/covid19-impact-report-508.pdf. Проверено 21 августа 2025 года.
- Стоукс Дж. М., Янг К., Суонсон К. и др. (2020). Подход к открытию антибиотиков на основе глубокого обучения. Cell 180(4); 688-702. DOI:10.1016/j.cell.2020.01.021, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420301021.
- «Впервые с помощью машинного обучения был открыт мощный антибиотик». Доступно по ссылке: https://www.theguardian.com/society/2020/feb/20/antibiotic-that-kills-drug-resistant-bacteria-discovered-through-ai. Проверено 21 августа 2025 года.
- «С помощью ИИ учёные выявляют новый класс потенциальных антибиотиков». Доступно по ссылке: https://news.mit.edu/2023/using-ai-mit-researchers-identify-antibiotic-candidates-1220. Проверено 21 августа 2025 года.
- Ян Б., Тонг З., Ши Дж. и др. (2023). Протонная движущая сила бактерий как беспрецедентная мишень для борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам. Обзоры медицинских исследований 43(4); 1068–1090. DOI:10.1002/med.21946, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/med.21946
- Бук, Р. Ю., Тауфик, Э. А., Альфассам, Х. А., и др. (2021). Оценка антибактериальной эффективности галицина в отношении патогенных бактерий. Антибиотики 10(12); 1480. DOI:10.3390/antibiotics10121480, https://www.mdpi.com/2079-6382/10/12/1480
- Чжан М., Линь С., Хань Л. и др. (2024). Оценка безопасности и эффективности галицина как эффективного препарата для борьбы с кишечными инфекциями. Границы фармакологии 15. DOI:10.3389/fphar.2024.1389293, https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2024.1389293/full
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся