Метаболическое перепрограммирование и взаимодействие иммунной системы с микроокружением опухоли

Автор: Виджай Кумар Малесу

Рецензент: Лорен Хардакер

В статье рассматривается, как метаболическое перепрограммирование в микроокружении опухоли влияет на функции иммунных клеток и устойчивость к терапии. В ней освещаются терапевтические стратегии, которые перестраивают метаболизм раковых клеток, чтобы восстановить противоопухолевый иммунитет и улучшить результаты иммунотерапии.

Введение

Рост опухоли происходит в микроокружении опухоли (МОО), определяемом метаболическими и иммунными взаимодействиями. Новые данные свидетельствуют о том, что раковые клетки не только перепрограммируют гликолиз, но и изменяют аминокислотный, липидный и окислительный метаболизм, чтобы избежать иммунного надзора. Раковые клетки перенастраивают гликолиз для удовлетворения потребностей в аденозинтрифосфате (АТФ) и биосинтезе, одновременно изменяя иммунный ответ.

Эффект Варбурга приводит к повышению уровня лактата, аденозина и активных форм кислорода (АФК), изменяя микроокружение опухоли и способствуя уклонению от иммунного ответа и истощению иммунной системы. Эффекторные Т-клетки, естественные киллеры (NK) и дендритные клетки (ДК) подавляются, поскольку внеклеточный лактат закисляет ниши и воздействует на рецепторы. Кроме того, митохондриальная дисфункция и накопление АФК ещё больше подавляют метаболизм эффекторных клеток.

Конкуренция за глюкозу и аминокислоты приводит к дальнейшему истощению лимфоцитов, тем самым ослабляя функцию цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ). Метаболизм опухоли — это не топливо, а программа, которая подавляет противоопухолевый иммунитет и определяет исход.1

В этой статье рассказывается о метаболических и иммунных взаимодействиях, о том, как метаболизм опухоли подавляет иммунитет и приводит к резистентности, а также о терапевтических методах, позволяющих перестроить метаболические пути и повысить эффективность иммунотерапии.

Ключевые метаболические пути в системе «опухоль — иммунитет»

Аэробный гликолиз в опухолях ускоряет выработку лактата, снижая внутриопухолевый pH и создавая кислую, гипоксическую, бедную питательными веществами среду. Этот лактоацидоз препятствует миграции и уничтожению цитотоксических Т-лимфоцитов, снижает выработку гамма-интерферона и смещает баланс в сторону иммуносупрессивных регуляторных Т-лимфоцитов (Treg), оказывая двойное тормозящее воздействие на противоопухолевый иммунитет. Накопление лактата также стабилизирует HIF-1α и вызывает ремоделирование сосудов, что ограничивает инфильтрацию иммунных клеток. Воздействие на метаболизм лактата или буферную кислотность может помочь восстановить функцию Т-лимфоцитов.

Ось триптофан–кинуренин функционирует как метаболическая иммунная контрольная точка. Индоламин-2,3-диоксигеназа 1 (IDO1), экспрессируемая опухолями, истощает запасы триптофана в тканях и накапливает кинуренин, что приводит к остановке пролиферации Т-клеток через стресс-киназу GCN2 (general control nonderepressible 2) и повышает экспрессию маркеров иммунных контрольных точек на инфильтрирующих опухоль CD8+ Т-лимфоцитах (CD8⁺ T).

Кинуренин также действует через арилуглеводородный рецептор (AhR), усиливая дифференцировку Treg и подавляя эффекторную сигнализацию. Фармакологическая блокада IDO1 взаимодействовала с ингибиторами контрольных точек и улучшала противоопухолевый ответ в доклинических и клинических исследованиях.2

Липидный метаболизм определяет судьбу Т-клеток в опухолях с низким содержанием глюкозы. Инфильтрирующие опухоль лимфоциты CD8⁺ могут поддерживать жизнеспособность, переключаясь на окисление жирных кислот (ОЖК) с помощью сигнального пути, активируемого рецептором пролиферации пероксисом-альфа (PPAR-α), и карнитин-пальмитоилтрансферазы 1A (CPT1A).

Однако избыточное поглощение длинноцепочечных жирных кислот через кластер дифференцировки 36 (CD36) способствует перекисному окислению липидов, ферроптозу и потере эффекторной функции. Между тем, Tregs преимущественно зависят от FAO, что обеспечивает им выживаемость и функциональное преимущество в TME. Последние данные подчеркивают, что ингибирование CD36 или улучшение митохондриального баланса FAO может омолодить истощенные Т-клетки. Эти узлы, управляемые PPAR FAO, опосредованный CD36 захват и зависимость от липидов Treg, позволяют перепрограммировать иммунитет.2

Конкуренция в микроокружении опухоли

В микроокружении опухоли раковые клетки и лимфоциты конкурируют за ограниченные питательные вещества, что приводит к иммунной дисфункции. Ограниченная доступность глюкозы в сочетании с накоплением лактата ухудшает пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов и выработку интерферона-γ, вынуждая Т-клетки переключаться на использование жирных кислот или ацетата для ацетилирования гистонов, чтобы поддерживать эффекторные программы.

Аналогичная конкуренция наблюдается и в отношении аминокислот: глутамин поддерживает активацию Т-клеток, а его недостаток препятствует дифференцировке эффекторных клеток; низкий уровень L-аргинина снижает окислительное фосфорилирование и выживаемость Т-клеток, способствуя формированию истощённых, менее устойчивых фенотипов. Опухолевые клетки также выделяют иммуносупрессивные метаболиты, такие как аденозин и простагландин E₂, которые усугубляют подавление, вызванное дефицитом питательных веществ.3

Опухоли также активируют переносчики и ферменты для захвата этих веществ, вытесняя близлежащие иммунные клетки и склоняя нишу к подавлению иммунитета.3

Гипоксия — это параллельное давление, которое изменяет инфильтрацию и функции через индуцируемый гипоксией фактор-1α (HIF-1α). В макрофагах и других миелоидных клетках лактат, вырабатываемый опухолью, стабилизирует HIF-1α, индуцирует фактор роста эндотелия сосудов и вызывает проопухолевую поляризацию макрофагов в направлении M2 (альтернативно активированных), что коррелирует с плохим проникновением CD8+ Т-клеток и NK-клеток. И наоборот, фармакологическая модуляция HIF-1α может нормализовать состояние сосудов и улучшить доступ иммунных клеток к ядру опухоли.3

Гипоксические макрофаги, ассоциированные с опухолью, демонстрируют изменённый гликолиз и нормализующее воздействие на сосуды при нарушении этой оси, что подчёркивает влияние напряжения кислорода и передачи сигналов HIF-1α на иммунный ландшафт. В совокупности недостаток питательных веществ (глюкозы, аргинина, глутамина) и передача сигналов HIF-1α при гипоксии создают метаболически враждебную среду в опухоли, которая истощает эффекторные клетки и ограничивает их инфильтрацию. Именно эти барьеры призваны устранить метаболическая и иммунологическая терапия.

Терапевтические последствия

Воздействие на метаболизм опухоли может ослабить метаболические ограничения противоопухолевого иммунитета и повысить эффективность блокады контрольных точек. Ингибирование IDO1 обращает вспять истощение запасов триптофана и накопление кинуренина, тем самым восстанавливая функцию цитотоксических Т-лимфоцитов и снижая доминирование регуляторных Т-клеток. Блокирование потока лактата с помощью ингибиторов монокарбоксилатных транспортеров (MCT), таких как AZD3965, или нарушение связи CD147–MCT-1 снижает уровень закисления внеклеточного пространства, которое в противном случае подавляло бы выработку цитокинов Т-клетками. Буферизация ТМЕ с помощью перорального приема бикарбоната или ингибиторов протонной помпы может дополнительно нормализовать pH и улучшить эффекторную функцию.

В ходе клинических испытаний также изучается применение антагонистов глутамина и ингибиторов аргиназы в качестве дополнительных средств для восстановления метаболизма Т-клеток. Эти методы напрямую воздействуют на враждебную метаболическую нишу, которая приводит к истощению иммунитета.4

Метаболические адъюванты обеспечивают дополнительный рычаг для синергии. Механистическая мишень рапамицина (mTOR) может способствовать переходу Т-клеток в состояние долговременной памяти, которое поддерживает устойчивый контроль над опухолью. В то же время активатор АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK) метформин улучшает метаболическую активность Т-клеток и оказывает иммуноопосредованное противоопухолевое действие. Метформин дополнительно снижает внутриопухолевую гипоксию и накопление лактата, косвенно усиливая эффективность терапии контрольных точек.

Сочетание этих стратегий с ингибиторами контрольных точек, такими как анти-PD-1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1), анти-PD-L1 (лиганд запрограммированной клеточной смерти 1) или анти-CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4), может усилить и расширить ответную реакцию за счёт одновременного ослабления ингибирующих сигналов и устранения метаболических препятствий.

Новые данные свидетельствуют о том, что отбор пациентов с использованием метаболических биомаркеров (например, экспрессии IDO1, уровня лактата) и продуманное последовательное или совместное назначение препаратов будут иметь ключевое значение для получения максимальной пользы при ограничении токсичности. Это указывает на будущее рациональных комбинаций иммунотерапии с учётом метаболизма.4

Новые технологии

Новые платформы позволяют отображать метаболизм опухоли с клеточной и пространственной точностью. Мультиомика отдельных клеток объединяет геном, эпигеном, транскриптома и протеом, иногда в одних и тех же клетках, чтобы выявить метаболическую гетерогенность, которая формирует микроокружение опухоли.

Анализы с пространственным разрешением, такие как пространственно-клеточная индексация транскриптомов и эпитопов с помощью секвенирования (Spatial-CITE-seq), Visium High Definition (Visium HD) и пространственная транскриптомика с использованием комбинаций Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR), таких как Perturb-Fluorescence In Situ Hybridization (Perturb-FISH), сохраняют архитектуру тканей, выявляя иммунно-метаболические «соседства» и зоны исключения, связанные с реакцией на терапию.

Интеграция метаболомики с визуализирующей масс-цитометрией также способствует составлению карт метаболического и иммунного ландшафта в режиме реального времени. Эти инструменты позволяют выйти за рамки усредненных показателей и составить карту метаболических ниш в микроокружении опухоли и сопоставить их с иммунными фенотипами и эволюционной динамикой.

Одноклеточные данные, полученные с помощью CRISPR, позволяют выявить новые метаболические контрольные точки. Клеточное индексирование транскриптомов и эпитопов с помощью секвенирования (CITE-seq) и пул-скрининг CRISPR с помощью секвенирования рибонуклеиновой кислоты (РНК) в отдельных клетках (CROP-seq) позволяют выявить ферменты и переносчики, которые перепрограммируют иммуносупрессивный метаболизм.

Скрининги, ориентированные на эпигеном, такие как Perturb-Assay for Transposase-Accessible Chromatin sequencing (Perturb-ATAC) и CRISPR–single-cell Assay for Transposase-Accessible Chromatin sequencing (CRISPR-scATAC-seq), позволяют выявить участки хроматина, которые управляют метаболическими переключениями и истощением Т-клеток.

Между тем, расширенный CRISPR-совместимый CITE-seq (ECCITE-seq) добавляет белок и направляет захват. Новое РНК-таргетирующее CRISPR-ассоциированное РНК-возмущающее секвенирование белка 13 (Cas13 RNA Perturb-seq) расширяет пространство мишеней для метаболических РНК. Вместе эти одноклеточные модальности CRISPR обеспечивают механизм обнаружения процессов обработки лактата, катаболизма аминокислот и узлов генерации аденозина, на которые может быть совместно нацелена блокада контрольных точек.5

Выводы

Иммунотерапия эффективна, когда мы рассматриваем рак не как отдельную мишень, а как экосистему, формируемую метаболизмом и иммунитетом. ТМЕ управляется конкуренцией за топливо, гипоксией, кислотностью и ремоделированием липидов, которые истощают эффекторные программы и усиливают супрессорные клетки.

Для достижения стойкого эффекта потребуются совместные стратегии: устранение метаболических «узких мест», нормализация pH и уровня кислорода, перепрограммирование энергетики Т-клеток, а также согласование дозировки и последовательности с блокадой контрольных точек.

Достижения в области одноклеточной и пространственной метаболомики теперь позволяют сопоставлять метаболические признаки с результатами лечения пациентов, что даёт возможность проводить точные метаболические и иммунные вмешательства.5 Интегрируя метаболические адъюванты, биомаркеры и рациональные комбинации, мы можем превратить враждебные ниши в среду, где постоянно преобладает иммунитет.

Ссылки

1. Чжан Х., Фань Дж., Конг Д., Сунь Ю., Чжан Ц., Сян Р., Лу С., Ян В., Фэн Л. и Чжан Х. (2025). Иммунометаболизм: взаимосвязь с метаболизмом опухоли и значение для иммунотерапии рака. Молекулярный рак. 24(1). 1-43. DOI:10.1186/s12943-025-02460-1, https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02460-1
2. Ганджу С., Гупта П., Корбали Х.И., Нанез С., Риад Т.С., Дуонг Л.К., Барсумян Х.Б., Масрорпур Ф., Цзян Х., Уэлш Дж.У. и Кортес М. А. (2023). Роль метаболизма опухоли в модуляции активности Т-клеток и оптимизации иммунотерапии. Границы иммунологии. 14. DOI:10.3389/fimmu.2023.1172931, https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1172931/full
3. Элия И., Хайгис М. К. (2021). Метаболиты и микроокружение опухоли: от клеточных механизмов до системного метаболизма. Метаболизм в природе. 3(1). 21-32. DOI:10.1038/s42255-020-00317-z, https://www.nature.com/articles/s42255-020-00317-z
4. Куиди С., Бен Айед Ф. и Бенаммар Эльгаайед А. (2018). Воздействие на метаболизм опухоли: новая задача для совершенствования иммунотерапии. Границы иммунологии. 9. DOI:10.3389/fimmu.2018.00353, https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2018.00353/full
5. Ле, Дж., Диан, Ю., Чжао, Д., Го, З., Ло, З., Чен, С., Цзэн, Ф. и Дэн, Г. (2025). Мультиомика отдельных клеток в иммунотерапии рака: от гетерогенности опухоли к персонализированному точному лечению. Молекулярный рак. 24(1). DOI:10.1186/s12943-025-02426-3, https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02426-3

Последнее обновление: 22 декабря 2025 г.