Автор: Виджай Кумар Малесу
Рецензент: Бенедетта Куффари, магистр наук
Устойчивость к антибиотикам позволяет бактериям расти, несмотря на воздействие антибиотиков, в то время как толерантность к антибиотикам позволяет им дольше выживать после смертельной для них терапии без повышения минимальной ингибирующей концентрации. Понимание этого различия помогает объяснить неэффективность лечения, рецидивы и необходимость в более точной диагностике, выходящей за рамки стандартного тестирования на чувствительность.
Введение
Толерантность к антибиотикам — это недооцененная стратегия выживания, которая позволяет бактериям противостоять смертельному воздействию антибиотиков, не снижая при этом их чувствительность к препарату. Важно отметить, что неэффективность лечения антибиотиками может быть связана не только с резистентностью, но и с толерантностью, что делает ее отдельным и потенциально клинически значимым фактором, способствующим развитию хронических инфекций.3 Понимание того, чем резистентность к антибиотикам отличается от толерантности к ним, крайне важно для улучшения результатов лечения, особенно в случаях хронических и рецидивирующих инфекций.
Что такое резистентность к антибиотикам?
Устойчивость к антибиотикам — это наследуемая способность бактерий расти и размножаться в присутствии антибиотиков, которые в обычных условиях подавляют или убивают чувствительные к ним штаммы. В клинических условиях устойчивость к антибиотикам обычно измеряется минимальной ингибирующей концентрацией (МИК), которая определяется как наименьшая концентрация антибиотика, подавляющая рост бактерий в стандартных условиях.
У резистентных бактерий MIC повышен выше клинически определенных порогов чувствительности, что позволяет бактериям расти при концентрациях антибиотика, которые подавляют восприимчивые штаммы.1,2 Бактерии приобретают устойчивость посредством различных механизмов, включая модификацию сайта-мишени для антибиотика, что снижает связывание лекарственного средства, а также ферментативную инактивацию антибиотика, которая делает его неэффективным. Определенные генетические мутации также могут предотвращать внутриклеточное накопление лекарственного средства за счет уменьшения поглощения или активации откачивающих насосов, которые выводят антибиотик. В совокупности эти механизмы снижают эффективность антибиотиков, позволяя устойчивым бактериям выживать и расти даже при высоких концентрациях терапевтических препаратов.2
Что такое устойчивость к антибиотикам?
Устойчивость к антибиотикам - это способность бактерий выживать при воздействии антибиотиков в смертельных концентрациях, не увеличивая их резистентность. Важно отметить, что толерантные бактерии демонстрируют неизмененный MIC по сравнению с чувствительными штаммами.2,3 Толерантные бактерии остаются восприимчивыми к лечению антибиотиками на основе стандартных мер, что приводит к снижению скорости уничтожения антибиотиков, а не к увеличению концентрации, необходимой для подавления роста.
В результате переносимость нельзя оценить путем измерения MIC; вместо этого используется минимальная продолжительность уничтожения (MDK), которая отражает время, необходимое для уничтожения определенного процента бактериальной популяции. Это отражает ключевое различие: толерантность влияет на скорость уничтожения бактерий с течением времени, тогда как резистентность влияет на концентрацию, необходимую для подавления роста.1,3 Толерантность часто связана с физиологическими состояниями, такими как замедленный рост, состояние покоя или активация путей реакции на стресс, которые делают бактерицидные антибиотики, нацеленные в первую очередь на активно растущие бактерии, менее эффективными. 1,2
Ключевые различия между резистентностью и толерантностью
Резистентность и толерантность к антибиотикам представляют собой разные стратегии выживания бактерий, которые по-разному влияют на клиническую картину. В то время как резистентность влияет на показатели роста, которые обычно измеряются в клинических условиях, толерантные бактерии выживают, не размножаясь после воздействия антибиотика, что позволяет им сохраняться даже после отмены препарата. Важно отметить, что толерантные популяции уничтожаются медленнее, чем продолжают расти, что с точки зрения механизма отличает их от резистентных популяций. 2,3 Толерантность у бактерий может приводить к замедленному выведению из организма, хроническим инфекциям и рецидивам, независимо от того, классифицируется ли штамм как чувствительный или нет. 1,2,3
Механизмы, лежащие в основе толерантности к антибиотикам
В то время как толерантность обычно приводит к замедленному уничтожению бактериальной популяции в целом, персистенция возникает, когда большая часть бактерий быстро уничтожается, но небольшая их часть выживает гораздо дольше. Таким образом, персистентность часто рассматривается как форма толерантности, основанная на субпопуляционном подходе, и обычно ассоциируется с двухфазной динамикой уничтожения.2,3 Оба явления могут быть связаны со стрессовыми реакциями и замедлением метаболизма, однако персистентность отличается тем, что выживает лишь небольшая часть клеток, а не вся бактериальная популяция.
Толерантность к антибиотикам обусловлена различными физиологическими факторами и факторами окружающей среды, которые влияют на эффективность современных антибиотиков. Например, снижение метаболической активности или замедление роста бактерий ограничивает действие антибиотиков, которые воздействуют на активные процессы, такие как синтез клеточной стенки или репликация дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Такое снижение роста и метаболизма является основной физиологической причиной толерантности у многих видов бактерий. 3
Реакция на стресс, вызванная недостатком питательных веществ, окислительным повреждением или защитными механизмами организма, может приводить к защитным состояниям, способствующим выживанию бактерий. Например, активация стронгентного ответа посредством передачи сигналов (p)ppGpp может снижать метаболизм и способствовать устойчивости к антибиотикам. 3 Изменения в основных клеточных функциях, в том числе в выработке энергии и синтезе макромолекул, могут повышать устойчивость бактерий к антибиотикам. 1,2 Образование биопленок также способствует устойчивости к антибиотикам, поскольку бактерии в биопленке защищены от проникновения антибиотиков и существуют в измененной микросреде, которая способствует устойчивости к антибиотикам. 2,3
Проблемы в выявлении и измерении
Устойчивость к антибиотикам все чаще признается важной причиной неблагоприятных клинических исходов, таких как безуспешность лечения, затяжные инфекции и рецидивы, даже когда патогены классифицируются как чувствительные на основе стандартного тестирования. Стандартные тесты на чувствительность к противомикробным препаратам в основном измеряют ингибирование роста с помощью MIC и, следовательно, недостаточно хорошо отражают динамику выживаемости бактерий.1,2 Поскольку рутинное диагностическое тестирование предназначено для измерения ингибирования роста, а не выживания бактерий, многие случаи толерантности остаются недиагностированными.
Новые подходы, такие как измерение MDK и анализы time-kill, дают более точное представление о динамике выживаемости бактерий. Анализы с определением времени смерти широко считаются золотым стандартом для определения переносимости в исследовательских условиях, поскольку они количественно определяют частоту смертей с течением времени, хотя отсутствие стандартизированных методов и критериев интерпретации по-прежнему ограничивает более широкое клиническое применение.3 Однако различные методы и интерпретация ограничивают их регулярное использование, что подчеркивает важность создания более точных и стандартизированных диагностических инструментов для выявления и измерения переносимости антибиотиков в клинических условиях.2,3
Перспективные направления и терапевтические возможности
Будущие стратегии должны быть направлены на повышение эффективности лечения и сокращение числа случаев, когда инфекция сохраняется из-за резистентности к антибиотикам. Поскольку толерантные и персистирующие клетки могут выживать после воздействия антибиотиков и потенциально способствовать повторному заражению после лечения, воздействие на эти популяции может улучшить результаты в некоторых случаях.1 Растет интерес к комбинированным методам лечения, направленным как на активно размножающиеся бактерии, так и на устойчивые к антибиотикам клетки.
Современные подходы к диагностике и лечению инфекций несовершенны, поскольку сосредоточены исключительно на борьбе с устойчивостью к антибиотикам. Поэтому для улучшения результатов лечения пациентов и решения проблемы неэффективности противомикробной терапии необходимы альтернативные стратегии, учитывающие как устойчивость к антибиотикам, так и толерантность к ним.
По-прежнему существует острая необходимость в разработке новых препаратов, которые нарушали бы механизмы толерантности или повышали эффективность антибиотиков. Кроме того, снижение толерантности может помочь ограничить развитие резистентности к антибиотикам за счет уменьшения количества выживших бактерий. 1 Помимо разработки новых препаратов, учет толерантности в клинических рекомендациях и тестах на чувствительность к противомикробным препаратам может помочь точнее подбирать варианты лечения для пациентов, тем самым улучшая общие результаты. 1,3
Ссылки
- Бек, Л. (2023). Толерантность к антибиотикам: борьба за выживание бактерий. Current Opinion in Microbiology 74. DOI: 10.1016/j.mib.2023.102328. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1369527423000656
- Браунер А., Фридман О., Гефен О. и Балабан Н. К. (2016). Разграничение резистентности, толерантности и устойчивости к антибиотикам. Nature Reviews Microbiology. 14(5). 320–330. DOI: 10.1038/nrmicro.2016.34. https://www.nature.com/articles/nrmicro.2016.34
- Девентер А. Т., Стивенс К. Э., Стюарт А. и Хоббс Дж. К. (2024). Толерантность к антибиотикам у клинических изолятов: механизмы, выявление, распространенность и значение. Clinical Microbiology Reviews 37(4). DOI: 10.1128/cmr.00106-24. https://journals.asm.org/doi/10.1128/cmr.00106-24
Последнее обновление: 21 апреля 2026 г.
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся