Международная исследовательская группа, в которую входят Институт старения им. Фрица Липмана (FLI) им. Лейбница в Йене, Высшая нормальная школа в Пизе и Стэнфордский университет, обнаружила, что в стареющем мозге некоторые белки теряются, даже если их матричные РНК остаются нетронутыми. Причиной потери является не усиленная деградация, а производственная ошибка: рибосомы застревают в участках, богатых основными аминокислотами, что препятствует выработке важных белков, необходимых для восстановления ДНК и сборки рибосом. Это открытие позволяет по-новому взглянуть на старение мозга и нейродегенеративные заболевания.
Протеостаз — это баланс белков в клетках, который включает в себя непрерывное производство новых белков, их правильное сворачивание и деградацию повреждённых или избыточных белков. Этот баланс необходим для здоровья клеток. Если он нарушается, могут накапливаться неправильно свёрнутые или избыточные белки, что чревато потенциально опасными последствиями. Такие нарушения являются типичным признаком старения и тесно связаны с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
Международная исследовательская группа из Института старения им. Фрица Липмана (FLI) им. Лейбница в Йене, Высшей нормальной школы в Пизе и Стэнфордского университета изучила, как процесс старения влияет на протеостаз в мозге. В ходе исследования они выявили центральный механизм, нарушающий протеостаз в стареющем мозге, что имеет далеко идущие последствия. Результаты исследования были опубликованы в журнале Science.
Модель организма киллифиш позволяет получить точные данные
Был исследован мозг малоротой корюшки (Nothobranchius furzeri), которая является признанным модельным организмом в исследованиях старения и демонстрирует типичные возрастные изменения в мозге, такие как нейродегенеративные процессы.
Команда провела комплексный анализ того, как регулируется экспрессия генов в процессе старения — от транскрипции генетической информации (транскриптом) до производства белка рибосомами (транслятом) и фактического состава образующихся белков (протеома). «Этот многоэтапный подход позволил нам очень точно определить, на каком уровне происходят возрастные изменения и какие механизмы нарушаются», — объясняет Доменико Ди Фрайя, бывший аспирант FLI и соавтор исследования.
Потеря белка, несмотря на неповрежденный план
Исследование было сосредоточено на примечательном наблюдении: в стареющем мозге значительно снижается количество многих белков, особенно тех, в состав которых входит большое количество основных аминокислот (например, аргинина, лизина). Эти белки играют ключевую роль в обработке ДНК и РНК, а также в формировании рибосом. Их отсутствие может иметь далеко идущие последствия для клеток.
Удивительно, но мРНК, то есть матричная РНК, кодирующая эти белки, присутствовала в нормальном количестве. «Это был явный признак того, что проблема заключается не в деградации, а в производстве белков», — объясняет Алессандро Ори, руководитель исследовательской группы в FLI и старший автор исследования.
Дальнейший анализ показал, что рибосомы — «белковые фабрики» клетки, которые производят белки по матрицам мРНК, — застревали на последовательностях, содержащих основные аминокислоты. Рибосомы «замораживались» или даже сталкивались, что препятствовало правильному завершению синтеза соответствующего белка или даже его первоначальному формированию. Это указывает на специфическое нарушение трансляции в стареющем мозге.
Эти нарушения в основном затрагивают белки, отвечающие за выполнение важных функций, таких как восстановление ДНК, обработка РНК, деление клеток и выработка энергии в митохондриях. Таким образом, они тесно связаны со многими уже известными «признаками старения» — типичными биологическими характеристиками старения.
Нарушение перевода — не деградация белка
Чтобы исключить вероятность того, что потеря белка не связана с его усиленным разрушением, команда учёных заблокировала протеасому — клеточную «систему утилизации отходов». Протеасома обеспечивает качество белков, расщепляя повреждённые, неправильно свёрнутые или больше не нужные белки, тем самым помогая поддерживать функции и стабильность клеточных процессов.
«Хотя это и изменило протеом, потеря основных белков осталась. То есть они не разрушились, но, по-видимому, изначально были синтезированы неправильно. Это подтвердило наше предположение о том, что причина кроется на уровне трансляции, то есть биосинтеза белка», — продолжил Антонио Марино, бывший аспирант FLI и соавтор исследования.
Цепная реакция в стареющем мозге
С помощью интегративной модели было также показано, что снижение функции рибосом при старении влияет на выработку одних белков в большей степени, чем других. Некоторые мРНК считываются более эффективно, поскольку в них меньше «пробок», в то время как другие считываются с трудом. Это приводит к своего рода цепной реакции: отсутствие рибосом способствует дальнейшим изменениям в трансляции и ещё больше влияет на изменение белкового состава старого мозга.
«Особенно страдают белки в митохондриях и нервной системе», — добавляет Алессандро Ори. «Этот дисбаланс нарушает баланс белков в мозге и может стать причиной возрастных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или Паркинсона».
Революционные открытия в области исследований старения и деменции
Исследование даёт первое убедительное объяснение феномену, при котором уровни мРНК и белка в стареющем мозге часто перестают соответствовать друг другу, что, как известно, происходит и у людей. Причина в нарушении синтеза белка, при котором рибосомы застревают. «Мы выявили слабое место в клеточном механизме, которое всё чаще даёт сбои с возрастом. Эта неисправность может играть ключевую роль в развитии нейродегенеративных заболеваний».
Эти результаты дополняют предыдущие наблюдения, сделанные в ходе исследований на нематодах, и показывают, что нарушения трансляции являются основным фактором снижения протеостаза в стареющем мозге позвоночных.
В долгосрочной перспективе полученные результаты могут открыть новые возможности для разработки методов лечения, которые будут целенаправленно предотвращать потерю важных белков и тем самым бороться с нейродегенеративными заболеваниями.
Источник:
Институт старения им. Фрица Липмана (FLI) при Университете им. Лейбница
Ссылка на журнал:
Ди Фрайя, Д., и др. (2025). Изменение удлинения трансляции способствует развитию ключевых признаков старения в мозге гамбузии. Science. doi.org/10.1126/science.adk3079.
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся