Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов, С-реактивный белок и средний объем тромбоцитов при дифференцировке причин асцита

Raymond Farah, Tammy Jacoby, Rola Khamisy-Farah
1 Отделение внутренней медицины B, Медицинский центр Зив, Цфат, Израиль
2 Служба здравоохранения Клалит, Акко, Израиль
3 Медицинский факультет Азриэли, Университет Бар-Илан, Цфат, Израиль

Введение
Асцит представляет собой результат накопления жидкости в брюшной полости. Основные этиологические факторы включают цирроз печени, застойную сердечную недостаточность (ЗСН), нефротический синдром и злокачественные новообразования. Пациенты с цирротическим асцитом имеют повышенный риск инфекций, особенно спонтанного бактериального перитонита (СБП), который связан с высокими показателями заболеваемости и смертности. Асцит диагностируется как клинически, так и с помощью сонографии. СБП диагностируется посредством абдоминального парацентеза — относительно безопасной и эффективной процедуры. Однако абдоминальный парацентез сопряжен с такими рисками, как кровотечение, перфорация кишечника и инфекция.

Цели исследования
Выявление новых воспалительных маркеров в качестве альтернативных или замещающих методов для точной оценки пациентов до и после абдоминального парацентеза, а также определение того, как эти новые воспалительные маркеры могут быть оценены с помощью простого, недорогого и регулярно выполняемого анализа крови.

Методы
Всего было обследовано 106 пациентов с асцитом, которые были разделены на три группы в зависимости от основной этиологии их состояния: злокачественный асцит (30 пациентов), асцит, вторичный по отношению к ЗСН (30 пациентов), и асцит, вторичный по отношению к циррозу (46 пациентов). У исследуемых групп были изучены уровни соотношения нейтрофилов и лимфоцитов (NLR), средний объем тромбоцитов и С-реактивный белок с помощью анализов крови, после чего проведен их сравнительный анализ.

Результаты
Значения NLR при злокачественном асците и асците, связанном с ЗСН, были значительно выше, чем при цирротическом асците (P = 0.002). Кроме того, среди факторов риска развития асцита были обнаружены значимые корреляции между тремя группами по показателям артериальной гипертензии (P < 0.001), сахарного диабета (P = 0.003), гиперлипидемии (P = 0.002), ЗСН (P < 0.001) и ишемической болезни сердца (P < 0.001).

Выводы
NLR может быть прогностическим инструментом при оценке пациентов с асцитом.

__________________________________________________________________________________________________________________________

Накопление жидкости в брюшной полости приводит к развитию асцита. Существует несколько этиологических причин асцита, при этом на долю цирроза приходится 80%. Второй по распространенности причиной являются злокачественные новообразования, такие как рак яичников и мезотелиома. Третьей наиболее частой причиной является сердечная недостаточность. В основе асцита лежат различные патофизиологические механизмы, такие как портальная гипертензия при циррозе, гипоальбуминемия при нефротическом синдроме и перитонеальное заболевание при злокачественном асците.

Диагноз асцита устанавливается на основании сочетания физикального обследования и визуализации брюшной полости, обычно с помощью ультразвукового исследования. Диагностика основной этиологии имеет решающее значение для определения соответствующего лечения. Для этого необходимо исследование асцитической жидкости посредством абдоминального парацентеза [1]. Жидкость характеризуется по внешнему виду, расчету градиента альбумина сыворотка-асцит, подсчету клеток и дифференциальному анализу, концентрации общего белка, концентрации глюкозы в культуре, концентрации лактатдегидрогеназы, окраске по Граму и концентрации амилазы.

Жизнеугрожающим осложнением асцита является спонтанный бактериальный перитонит (СБП). Диагноз СБП устанавливается при полиморфно-ядерном количестве ≥250 клеток/мм³ и положительной культуре [2]. Если полиморфно-ядерное количество ≥250 клеток/мм³, но культура отрицательная, это определяется как бактериальный перитонит, но имеет такой же уровень смертности, как и СБП.

Бактериальные инфекции считаются одной из основных причин печеночной энцефалопатии, гепаторенального синдрома, рецидива варикозного кровотечения и смерти у пациентов с декомпенсированным циррозом. СБП является наиболее распространенной инфекцией у пациентов с циррозом, на долю которой приходится 10–30% всех бактериальных инфекций, и составляет примерно 10–50% смертности в стационаре. Полиморфно-ядерный подсчет не всегда быстро доступен в клинической практике, а результаты посева обычно занимают 48 часов или более. В результате иногда антибиотикотерапия откладывается или не соответствует патогену. Поэтому важно искать быстрые и доступные биомаркеры, которые могли бы служить предикторами инфекции.

Абдоминальный парацентез считается диагностическим методом первой линии для оценки асцитической жидкости. Он считается относительно безопасной процедурой по сравнению с другими инвазивными процедурами, и у пациентов с соответствующими показаниями польза обычно перевешивает риск как с точки зрения диагностики, так и лечения. Возможные осложнения включают утечку асцитической жидкости, кровотечение, перфорацию кишечника и инфекцию, а также смерть, но они крайне редки. Однако абдоминальный парацентез не всегда является простой задачей из-за относительных противопоказаний и технических сложностей. Относительные противопоказания включают диссеминированное внутрисосудистое свертывание, первичный фибринолиз, массивную илеус с растяжением кишечника, хирургические рубцы в месте предполагаемого парацентеза. Технические сложности включают подготовку и опыт исполнителя, специфические условия и оборудование, доступность УЗИ и продолжительность процедуры.

Соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) является новым, простым и недорогим маркером субклинического воспаления [3,4]. NLR недавно использовался как системный воспалительный маркер при различных хронических заболеваниях, таких как сердечно-сосудистые заболевания, злокачественные новообразования, метаболический синдром [4,5], хроническая болезнь почек и диабетическая нефропатия. Кроме того, было показано, что NLR полезен для прогнозирования неблагоприятных исходов при медицинских и хирургических состояниях [6-8]. Однако значение NLR в прогнозировании у пациентов с асцитом еще не выяснено.

Средний объем тромбоцитов (MPV) — это машинно рассчитанное измерение среднего размера тромбоцитов, обнаруженных в крови, которое обычно включается в анализы крови как часть общего анализа крови (ОАК). Размер тромбоцитов является определяющим фактором провоспалительных функций тромбоцитов [9].

Несколько исследований показали, что MPV является хорошим предиктором тяжести сепсиса, поскольку связан с провоспалительными состояниями.

Была обнаружена взаимосвязь между MPV и острыми инфекциями, такими как пиелонефрит [10] и эндокардит [11-13]. Наша цель состояла в том, чтобы изучить возможную корреляцию между значениями MPV и пациентами, поступившими с асцитом, которые подвержены риску СБП или бактериального перитонита.

Уровень С-реактивного белка (СРБ) повышается при наличии острого или хронического воспаления и инфекций [14]. У пациентов с циррозом базовый уровень выше, чем у здоровых пациентов, из-за хронических прогрессирующих воспалительных процессов. Однако при острой инфекции, чем более выражена основная дисфункция печени, тем ниже повышение СРБ. Поэтому, хотя прогностическая ценность СРБ при острой инфекции и прогнозе у пациентов с циррозом слабая, более высокие уровни СРБ или постоянно повышенные уровни СРБ могут помочь выявить пациентов с асцитом, которые более восприимчивы к инфекции.

Крайне важно поставить ранний диагноз, поскольку пациенты с повышенным риском бактериальной инфекции, сепсиса и органной недостаточности, вызванной сепсисом, в два раза чаще умирают от сепсиса. Особая восприимчивость пациентов с циррозом к инфекциям связана с иммунодефицитным состоянием, изменениями кишечной флоры и кишечного барьера, снижением ретикулоэндотелиальной функции, дефицитом C3 и C4, снижением опсонической активности асцитической жидкости, а также дисфункцией нейтрофилов и лейкоцитов [15].

Все эти состояния приводят к снижению клиренса бактерий, что также способствует бактериальной транслокации, вызванной повышенной проницаемостью кишечника и избыточным ростом бактерий [16,17]. Согласно известной литературе, у пациентов с СБП смертность увеличивается на 3,3% за каждый час задержки в проведении парацентеза [17]. Даже если клинический или сонографический диагноз асцита установлен в отделении неотложной помощи, может пройти несколько ценных дней до проведения парацентеза и получения лабораторных показателей асцитической жидкости [18].

На фоне таких высоких показателей заболеваемости и смертности мы исследовали возможную роль NLR, MPV и CRP как быстрых, недорогих, неинвазивных и регулярно выполняемых тестов, определяя те воспалительные маркеры, которые предсказывают риск инфекции или других осложнений у пациентов с асцитом.

Нашей вторичной целью было оценить любые различия в этих значениях между тремя исследовательскими группами в соответствии с этиологией их асцита.

_________________________________________________________________________________________________________________________

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

ДИЗАЙН, УСЛОВИЯ И ВЫБОРКА

Мы рассмотрели и изучили 115 медицинских карт пациентов старше 18 лет, поступивших с асцитом в Медицинский центр Зив, Цфат, Израиль, в период 2016–2020 годов. В процессе рассмотрения не было непреднамеренных предвзятостей. Были собраны данные 106 пациентов, поступивших с асцитом. Некоторые пациенты могли быть включены в более чем одну исследовательскую группу. Пациенты были разделены на три группы в зависимости от этиологии их асцита:

• Пациенты с напряженным асцитом из-за злокачественного новообразования, которым в конечном итоге было проведено дренирование
• Пациенты с декомпенсированной правожелудочковой недостаточностью (сердечный цирроз)
• Пациенты с печеночным циррозом вследствие вирусного гепатита, поступившие из-за абдоминальной боли и напряженного асцита без признаков СБП

Исследование было рассмотрено и одобрено этическим комитетом (Хельсинки) Медицинского центра Зив (номер 0059-20-ZIV).

ИЗМЕРЕНИЯ

Мы зафиксировали демографические, клинические и лабораторные данные из медицинских карт пациентов. Демографические данные включали возраст, пол и страну рождения. Клинические данные включали несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая артериальную гипертензию, сахарный диабет, гиперлипидемию, ишемическую болезнь сердца, морбидное ожирение и курение.

Лабораторные данные включали подсчет нейтрофилов, лимфоцитов, MPV и CRP. Полный анализ крови и биохимия были проанализированы в гематологическом отделении с помощью устройства Beckman-Coulter Gen-S System (Beckman-Coulter Inc., США).

Уровни MPV и CRP были получены из лабораторных результатов (ОАК и биохимия). NLR был рассчитан как отношение абсолютного числа нейтрофилов и лимфоцитов. Все лабораторные показатели были собраны из одного и того же образца крови и проанализированы в одной и той же лаборатории.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Непрерывные переменные определялись как медиана ± межквартильный размах (IQR), а категориальные переменные были представлены в виде частот и процентов. Поскольку выборки не соответствовали нормальному распределению, был проведен непараметрический тест Крускалла-Уоллиса. Статистический анализ выполнялся с использованием программного обеспечения IBM Statistical Package for the Social Sciences, версия 19 (SPSS, IBM Corp, Армонк, Нью-Йорк, США). Значение P < 0,05 считалось статистически значимым.

___________________________________________________________________________________________________________________________

РЕЗУЛЬТАТЫ

Демографические и клинические характеристики пациентов исследования в соответствии с их группами.

Были обнаружены значимые корреляции между тремя группами по следующим показателям: артериальная гипертензия (P < 0,001), сахарный диабет (СД) (P = 0,003), гиперлипидемия (P = 0,002), застойная сердечная недостаточность (ЗСН) (P < 0,001) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) (P < 0,001) [Таблица 1].

Артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперлипидемия, ЗСН и ИБС чаще встречались у пациентов с асцитом, вызванным ЗСН.

СД чаще всего встречался у пациентов с асцитом, вызванным ЗСН и циррозом. Корреляций между тремя группами по показателям пола, этнической принадлежности, морбидного ожирения и активного курения не обнаружено. Количество женщин в трех группах в два раза превышает количество мужчин.

Таблица 2 показывает значимые различия в NLR между тремя группами. Значения NLR при злокачественном асците и асците, вызванном ЗСН, были значительно выше, чем при асците, вызванном циррозом без перитонита (P = 0,002).

Значимых различий в MPV и CRP между группами не обнаружено (P > 0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

Основная цель данного исследования заключалась в изучении возможной роли гематологических показателей для первоначальной оценки пациентов, поступивших с асцитом. В последнее десятилетие значительно возросло изучение воспалительных маркеров и их важности как в контексте острого, так и хронического воспаления. Выборка состояла из пациентов с асцитом, которые были разделены на три группы в соответствии с этиологией их состояния: цирроз, злокачественное новообразование или ЗСН. Уровни воспалительных маркеров сравнивались между тремя группами.

В нашем исследовании были обнаружены значимые различия в NLR между тремя группами. Кроме того, значения NLR при злокачественном асците и асците, вызванном ЗСН, были значительно выше, чем при асците, вызванном циррозом (P = 0,002).

Возможное объяснение этих результатов заключается в том, что асцит, связанный с ЗСН и злокачественными новообразованиями, имеет более выраженную воспалительную основу. Пациенты, поступившие с асцитом, вторичным по отношению к ЗСН, обычно находятся в острой декомпенсированной сердечной недостаточности, состояние которой имеет сильный воспалительный компонент. Злокачественные новообразования, ассоциированные с асцитом, крайне агрессивны и быстро развиваются. Поэтому воспалительный компонент более выражен. NLR мог бы дать более полную информацию о состоянии этих пациентов и потенциальных осложнениях.

Однако асцит у пациентов с циррозом обычно проявляется после нескольких лет заболевания и является признаком перехода к декомпенсированной фазе печеночной дисфункции. Хроническое течение воспалительного процесса может быть причиной того, что соотношение NLR ниже и может менее точно отражать состояние пациента и прогноз.

Было показано, что MPV является определяющим фактором провоспалительных функций и прогнозирования сепсиса, вызванного пиелонефритом и эндокардитом. Мы не обнаружили значимых различий в MPV между тремя группами. Возможное объяснение заключается в том, что большинство данных в литературе представлены в контексте острого воспаления. Однако все пациенты в нашем исследовании были тяжелыми и хроническими пациентами, возможно, с развивающейся острой инфекцией, но их основное состояние имело сильный воспалительный компонент.

Уровень CRP повышается при наличии острого или хронического воспаления и инфекций. Мы не обнаружили значимых различий в CRP между тремя группами. Возможное объяснение заключается в том, что у пациентов с циррозом базальный уровень CRP выше из-за хронического прогрессирующего воспалительного процесса, и во время острой инфекции относительное повышение не является впечатляющим и статистически значимым. Важно отметить, что почти половина пациентов в нашем исследовании страдала от цирроза, что придает этой теории более прочную научную и статистическую основу.

РЕЗЮМЕ

Поскольку были обнаружены значимые различия в NLR между тремя группами, можно с уверенностью сказать, что этот воспалительный маркер играет роль в дифференциации этиологии асцита, а не только в определении наличия инфекции как ОСП. Значения NLR при асците, вызванном злокачественными новообразованиями и ЗСН, были значительно выше, чем при асците, вызванном циррозом.

Эти данные могут привести к двум возможным выводам. Во-первых, соотношение NLR является хорошим воспалительным индикатором инфекции среди пациентов с асцитом, вторичным по отношению к ЗСН и злокачественным новообразованиям. Во-вторых, даже низкие показатели NLR у пациентов с циррозом должны вызывать подозрение на инфекцию.

Значимых различий в MPV и CRP между группами обнаружено не было (P > 0,05). Насколько нам известно, данное исследование представляет новые результаты, которые ранее не публиковались. Это исследование демонстрирует, что NLR значительно ниже у пациентов с цирротическим асцитом по сравнению с пациентами с другими двумя типами асцита.

Возможный вывод относительно роли MPV заключается в том, что он не является сильным воспалительным маркером в контексте хронических инфекций, однако его роль в контексте острых инфекций требует дальнейшего изучения. Возможный вывод относительно роли CRP заключается в том, что даже небольшое повышение CRP у пациентов с асцитом, вызванным циррозом, должно вызывать серьезное подозрение на инфекцию и соответственно лечиться.

Использование этих биомаркеров может быть полезным для диагностики этиологии асцита и может помочь в выявлении любых инфекций, включая ОСП, у пациентов с асцитом, вызванным циррозом печени, особенно у пациентов, склонных к инфекциям.

ЛИТЕРАТУРА

1. Rudler M, Mallet M, Sultanik P, Bouzbib C, Thabut D.Оптимальное ведение асцита. Liver Int 2020; 40 (Приложение 1):128-35. Исправление в: Liver Int 2020; 40 (5): 1247.

2. Numan L, Elkafrawy A, Kaddourah O и др. Спонтанный бактериальный перитонит: мы все еще отстаем. Cureus. 2020;12 (4): e7711.

3. Öztürk ZA, Kuyumcu ME, Yesil Y и др. Существует ли связь между соотношением нейтрофилов и лимфоцитов и микрососудистыми осложнениями у пожилых пациентов с диабетом? J Endocrinol Invest 2013; 36 (8): 593-9.

4. Afari ME, Bhat T. Соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) и сердечно-сосудистые заболевания: обновление. Expert Rev Cardiovasc Ther 2016; 14 (5): 573-7.

5. Buyukkaya E, Karakas MF, Karakas E и др. Корреляция соотношения нейтрофилов к лимфоцитам с наличием и тяжестью метаболического синдрома. Clin Appl Thromb Hemost 2014; 20 (2): 159-63.

6. Okyay GU, Inal S, Oneç K и др. Соотношение нейтрофилов к лимфоцитам в оценке воспаления у пациентов с хронической болезнью почек. Ren Fail 2013; 35 (1): 29-36.

7. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. Роль воспалительных цитокинов в диабетической нефропатии. J Am Soc Nephrol 2008; 19 (3): 433-42.

8. Cummings M, Merone L, Keeble C и др. Предоперационные соотношения нейтрофилов к лимфоцитам и тромбоцитов к лимфоцитам прогнозируют выживаемость при раке эндометрия. Br J Cancer 2015; 113 (2): 311-20.

9. Gálvez-Martínez M, Servín-Caamaño AI, Pérez-Torres E, Salas-Gordillo F, Rivera-Gutiérrez X, Higuera-de la Tijera F. Средний объем тромбоцитов как новый предиктор системного воспалительного ответа у пациентов с циррозом печени и нейтроцитарным асцитом с отрицательным посевом. World J Hepatol 2015; 7 (7): 1001-6.

10. Thompson CB, Jakubowski JA, Quinn PG, Deykin D, Valeri CR. Размер тромбоцитов как детерминант функции тромбоцитов. J Lab Clin Med 1983; 101 (2): 205-13.

11. Tekin M, Konca C, Gulyuz A, Uckardes F, Turgut M. Является ли средний объем тромбоцитов прогностическим маркером для диагностики острого пиелонефрита у детей? Clin Exp Nephrol 2015; 19 (4): 688-93.

12. Icli A, Tayyar S, Varol E и др. Средний объем тромбоцитов повышен при инфекционном эндокардите и снижается после лечения. Med Princ Pract 2013; 22 (3): 270-3.

13. Catal F, Tayman C, Tonbul A и др. Средний объем тромбоцитов (MPV) может просто предсказывать тяжесть сепсиса у недоношенных детей. Clin Lab 2014; 60 (7): 1193-200.

14. Pieri G, Agarwal B, Burroughs AK. C-reactive protein and bacterial infection in cirrhosis. Ann Gastroenterol 2014; 27 (2): 113-20.

15. Gustot T, Durand F, Lebrec D, Vincent JL, Moreau R. Тяжелый сепсис при циррозе. Hepatology 2009; 50 (6): 2022-33. Исправление в: Hepatology. 2010; 51 (2): 725.

16. Wiest R, Garcia-Tsao G. Бактериальная транслокация (БТ) при циррозе печени. Hepatology 2005; 41 (3): 422-33.

17. Huynh NC, Vo TD. Валидация новой простой системы оценки для прогнозирования спонтанного бактериального перитонита у пациентов с циррозом печени и асцитом. BMC Gastroenterol 2023; 23 (1): 272.

18. Glisic T, Popovic DD, Lolic I и др. Гематологические показатели полезны для прогнозирования осложнений цирроза печени. J Clin Med 2023; 12 (14): 4820.

__________________________________________________________________________________________________________________________

Искусство должно быть похоже на праздник:
что-то, что даёт человеку возможность видеть вещи по-другому
и менять свою точку зрения.

Пауль Клее (1879–1940), немецко-швейцарский художник,
находившийся под влиянием таких художественных направлений, как экспрессионизм, кубизм и сюрреализм.