Индол — молекула, состоящая из шестичленного бензольного кольца, соединённого с пятичленным кольцом, содержащим азот, — образует основу структуры многих биологически активных соединений. Производные индола, в которых атомы водорода замещены различными химическими группами, естественным образом вырабатываются растениями, грибами и даже человеческим организмом.
Благодаря своим свойствам индолы стали основой для синтеза широкого спектра лекарственных препаратов. С 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило 14 индольных препаратов для лечения таких заболеваний, как мигрень, инфекции и гипертония. Химики разработали множество стратегий присоединения различных химических групп к индолам. Некоторые подходы предполагают прямое присоединение новых групп к кольцу, в то время как другие предполагают временные структурные изменения с помощью промежуточных соединений. Однако модификация определённых участков индольного кольца, таких как углерод C5, остаётся сложной задачей из-за низкой реакционной способности.
В недавнем исследовании исследователи из Университета Тиба, Япония, сообщили о методе избирательного присоединения алкильной группы к положению С5 индола с использованием относительно недорогого катализатора на основе меди, который позволяет получать желаемый продукт с выходом до 91%. Этот метод предлагает более доступный и масштабируемый подход к модификации индолов, который может быть особенно ценным при разработке лекарственных средств.
В исследовании, проведённом под руководством доцента Синго Харады, приняли участие Томохиро Исоно, бакалавр фармацевтики, Май Янагава, магистр фармацевтики, и профессор Тэцухиро Немото из Высшей школы фармацевтических наук Университета Тиба. Исследование было опубликовано в журнале Chemical Science 15 июля 2025 года.
"Мы разработали прямую региоселективную реакцию функционализации индолов по C5-H с использованием медного катализатора. Полученные соединения содержат структурные элементы, которые обычно встречаются в природных индольных алкалоидах и молекулах лекарственных препаратов, что подчеркивает эффективность этого подхода для получения биологически важных соединений" — говорит доктор Харада.
В реакции используются карбены — высокореактивные частицы углерода, которые могут образовывать новые углерод-углеродные связи. В более раннем исследовании команда использовала карбены на основе родия для присоединения групп к положению C4 индола с помощью ненасыщенных еноновых групп, расположенных в положении 3. В этом исследовании они использовали аналогичную стратегию, но изменили условия реакции, чтобы воздействовать на положение C5.
Они протестировали реакцию с использованием модельного соединения, N-бензил-индола с еноновой группой, а также диметил-α-диазомалонатов в качестве источника карбенов и различных комбинаций солей родия, меди и серебра в качестве катализаторов. Изначально желаемый продукт с C5-функционалом образовывался лишь в небольших количествах, с выходом до 18 %. Однако при использовании комбинации солей меди и серебра (Cu(OAc)2·H2O и AgSbF6) выход составил 62%. После дальнейшей оптимизации, такой как изменение объёма растворителя и повышение концентрации, выход был увеличен до 77%.
Реакция оказалась очень универсальной и позволяла работать с широким спектром индолов. Когда еноновая группа в 3-м положении была заменена на бензоильную, выход увеличился до 91%. Успешные реакции наблюдались и с индолами, содержащими другие заместители, такие как метоксибензильная, аллильная и фенильная группы, что открывает возможности для синтеза структурно разнообразных молекул.
Чтобы выявить механизм реакции, команда провела квантово-химические расчёты, которые показали, что карбен не вступает в реакцию непосредственно в положении C5. Вместо этого он сначала образует связь в положении C4, создавая напряжённое трёхчленное кольцо. Затем это промежуточное соединение перестраивается, смещая новую связь в положение C5. Медный катализатор играет ключевую роль в обеспечении этого процесса, стабилизируя промежуточное соединение и снижая энергетический барьер для перестройки.
Эта стратегия, основанная на катализе медью, представляет собой надежный и экономичный способ модификации индолов в положении C5 с получением соединений, которые очень похожи на биологически активные вещества на основе индола. Доктор Харада подчеркивает потенциал этого метода для разработки лекарств, заявляя: "Хотя это может и не привести к значительным изменениям сразу, но может способствовать стабильному прогрессу в разработке лекарств, что в долгосрочной перспективе приведет к небольшим, но полезным результатам."
Команда продолжает исследования, изучая другие реакции с участием металлокарбенов, чтобы разработать более избирательные и эффективные стратегии создания молекул на основе индола, которые в будущем могут помочь в лечении определённых заболеваний.
Источник:
Ссылка на журнал:
Исоно Т., и др. (2025). Катализируемые медью прямые региоселективные реакции C5–H алкилирования функционализированных индолов α-диазомалонатами. Химическая наука. doi.org/10.1039/d5sc03417e
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся