Транстиретиновый амилоидоз (ТТА) возникает из-за неправильного сворачивания и агрегации белка транстиретина (TTR), что приводит к поражению многих органов. Существует две основные формы: наследственный ТТА (ATTRv), связанный с мутациями гена TTR, и ТТА дикого типа (ATTRwt), связанный со старением. Исторически ТТА диагностировали редко, и прогноз был неблагоприятным, особенно при прогрессирующем поражении сердца или невропатии. Однако за последнее десятилетие были достигнуты беспрецедентные успехи в лечении.
Достижения в диагностике позволяют проводить более раннее вмешательство
Улучшенная диагностика является краеугольным камнем современного подхода к лечению наследственных заболеваний сердца. Сцинтиграфия костей, МРТ сердца, эхокардиография с визуализацией деформации и специфические биомаркеры (NT-proBNP, тропонин, лёгкая цепь нейрофиламента) способствуют ранней диагностике. Генетическое тестирование позволяет отличить наследственное заболевание от заболевания дикого типа, что помогает в выборе лечения и позволяет проводить скрининг в семье. Ранняя диагностика позволяет принять меры до того, как произойдёт необратимое повреждение органов.
От трансплантации печени до таргетной фармакотерапии
Трансплантация печени, которая когда-то была единственным методом лечения ATTRv, в значительной степени уступила место фармакологическим препаратам, воздействующим на стабильность, экспрессию или выведение амилоида. Выделяют три основные категории:
(1) Стабилизаторы TTR — такие препараты, как тафамидис и дифлунисал, связываются с тетрамерами TTR, предотвращая их диссоциацию и агрегацию. Тафамидис снижает смертность и частоту госпитализаций при ATTR кардиомиопатии (исследование ATTR-ACT) и одобрен для лечения как ATTRv, так и ATTRwt кардиомиопатии.
(2) Ингибиторы экспрессии генов — РНК-интерференция (миРНК) такие препараты, как патисиран и вутрисиран, а также антисмысловые олигонуклеотиды, такие как инотерсен и эплонтерсен, снижают выработку транстиретина в печени. Исследования APOLLO с применением патисирана и HELIOS с применением вутрисирана продемонстрировали значительное улучшение показателей нейропатии, качества жизни и сердечных показателей.
(3) Препараты для выведения амилоида — моноклональные антитела (например, PRX004/NNC6019, NI006) нацелены на неправильно свернутый транстиретин и амилоидные отложения, потенциально снижая уровень амилоида. Ранние исследования показали многообещающие результаты в стабилизации состояния сердца и нервной системы.
Новые горизонты: редактирование генов CRISPR-Cas9
Одной из самых революционных разработок является NTLA-2001 — терапия CRISPR-Cas9, предназначенная для постоянной инактивации гена TTR в гепатоцитах после однократного введения. Ранние исследования показывают, что глубокое и продолжительное подавление TTR не вызывает серьёзных опасений в плане безопасности в течение более чем двух лет наблюдения. В случае успеха более масштабных исследований редактирование генов может избавить от необходимости пожизненной терапии.
Терапевтический конвейер и этапы регулирования
Несколько препаратов получили одобрение FDA и EMA для лечения полиневропатии ATTRv и кардиомиопатии, включая тафамидис, патисиран, вутризиран, инотерсен, эплонтерсен и акорамидис. Недавние утверждения, такие как вутризиран при АТТР-кардиомиопатии (2025), отражают растущее признание АТТР в качестве излечимой причины сердечной недостаточности.
Сохраняющиеся проблемы
Несмотря на эти прорывы, остаются серьёзные препятствия: (1) доступность и стоимость. Многие методы лечения дорогостоящие и не всегда покрываются страховкой, что ограничивает их доступность. (2) последовательность лечения. Нет прямых сравнительных исследований, которые помогли бы определить, что лучше: стабилизаторы, ингибиторы или комбинированная терапия. (3) поздняя стадия заболевания. Пациенты с серьёзными повреждениями сердца или нервной системы по-прежнему сталкиваются с неблагоприятными последствиями, что подчёркивает необходимость регенеративной терапии или лечения, направленного на выведение амилоида. (4) долгосрочная безопасность. Генная терапия требует постоянного мониторинга побочных эффектов. (5) Бессимптомные носители. Необходимы рекомендации по началу терапии у носителей мутации до появления симптомов.
Перспективы на будущее
Персонализированная медицина, объединяющая геномные данные, биомаркеры и мультимодальную визуализацию, вероятно, станет определяющим фактором в лечении наследственных атаксий-телеангиэктазий. Решающее значение будет иметь междисциплинарное лечение, объединяющее неврологию, кардиологию, генетику и фармакологию. Текущие клинические испытания CRISPR, моноклональных антител и ингибиторов нового поколения направлены не только на остановку, но и на потенциальное обращение вспять прогрессирования заболевания.
Заключение
ATTR из смертельного заболевания, которое часто не диагностируют, превратилось в болезнь с множеством эффективных методов лечения. Благодаря постоянным инновациям, раннему выявлению и равному доступу к лечению прогноз для пациентов с ATTR значительно улучшился.
Источник: Первая больница Цзилиньского университета
Ссылка на журнал:
Анан И. (2025). Достижения в лечении транстиретинового амилоидоза. eГастроэнтерология. doi.org/10.1136/egastro-2025-100198.
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся