Исследователи создают наномашины из металла и полифенолов, которые обеспечивают целенаправленную внутриклеточную доставку антител для лечения рака
Исследователи из Японии сделали важный шаг на пути к совершенствованию таргетной терапии рака, разработав новую систему наноносителей, которая доставляет терапевтические антитела непосредственно к целевым антигенам внутри раковых клеток. Благодаря использованию металлополифенольной сети система преодолевает эндосомы, обеспечивая внутриклеточное нацеливание антител, что приводит к подавлению роста опухоли и усилению противораковой активности. Это многообещающий инструмент для таргетной терапии рака.
Преодоление клеточных барьеров: наноносители на основе полифенолов для доставки антител
Антитела — это Y-образные белки, которые вырабатываются иммунной системой организма для распознавания и нейтрализации чужеродных веществ. Терапевтические антитела — это специально созданные белки, полученные из природных антител, которые нацелены на раковые клетки и распознают уникальные маркеры или антигены на поверхности опухоли. Эти белки позволяют иммунной системе более эффективно атаковать опухоли, не затрагивая здоровые ткани.
Хотя терапевтические антитела доказали свою эффективность в борьбе с раком за счёт воздействия на клеточные мембраны, их эффективность внутри клеток ограничена из-за неспособности преодолевать клеточные мембраны и избегать эндосомальной ловушки, когда молекулы оказываются запертыми внутри эндосом (мембранно-ограниченных компартментов) внутри клетки. Чтобы преодолеть этот барьер, исследователи сейчас изучают различные стратегии борьбы с эндосомальной ловушкой для антител.
Чтобы решить эту проблему, исследовательская группа под руководством доцента Юто Хонды и профессора Нобухиро Нисиямы из Лаборатории химии и наук о жизни Токийского института науки (Science Tokyo), Япония, разработала новую наномашину, загруженную антителами, с использованием полифенолов — класса соединений, содержащихся в вине. Технология была разработана в сотрудничестве с Инновационным центром наномедицины, подразделением Института промышленного развития Кавасаки.
Их результаты были опубликованы онлайн в 384-м выпуске Journal of Controlled Release 4 июня 2025 года и будут опубликованы 10 августа 2025 года. В исследовании описывается разработка полимерного наноносителя на основе металлофенольной сети (MPN), который обеспечивает точную внутриклеточную доставку терапевтических антител в раковые клетки. В этом подходе с использованием полифенолов применяется уникальный механизм выхода из эндосом и доставки антител.
«Мы разработали наномашину, использующую полифенолы, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и ионы металлов для инкапсуляции антител, — объясняет Хонда. — Попадая в клетки, сеть из ионов металлов и полифенольных групп запускает буферный эффект, который приводит к разрыву эндосом и высвобождению антител в месте назначения».
Чтобы разработать систему наноносителей, исследователи сначала соединили полифенольное соединение, дубильную кислоту (ТА), с ПЭГ, чтобы получить ПЭГ-ТА. ПЭГ — это полимер с высокой биосовместимостью и «стелс-свойствами», которые обеспечивают стабильность системы. Затем соединения ПЭГ-ТА смешали с хлоридом железа (ионами металла Fe3+) и терапевтическим антителом, чтобы получить комплекс MPN, нагруженный антителом. Эти наномашины имели диаметр 30 нм, и их характеристики изучались с помощью флуоресцентной корреляционной спектроскопии и просвечивающей электронной микроскопии.
Эффективность доставки и поглощения клетками оценивалась in vitro, а противоопухолевая активность подтверждалась in vivo на ортотопической мышиной модели резистентного к лечению рака молочной железы. Результаты показали высокую стабильность наномашин в кровотоке и их усиленное поглощение опухолевыми клетками, что привело к уменьшению размера опухоли на 20 % по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения. Этот значительный противоопухолевый эффект объясняется уникальным механизмом высвобождения антител.
Когда наномашины поглощаются опухолевыми клетками, они оказываются в ловушке внутри эндосом. Из-за кислой среды внутри эндосом MPN отделяются от антител, а высвободившиеся MPN запускают буферный эффект, который способствует притоку протонов и противоионов извне эндосомы. Это повышает осмотическое давление внутри эндосомы и разрушает её мембрану. Когда эндосомы лопаются, высвобождаются отделённые антитела, которые теперь могут прикрепляться к антигенам внутри клетки.
Исследование показало, что антитело против S100A4 успешно доставляется в организм и восстанавливает активность белка-супрессора опухолей p53, что приводит к гибели опухолевых клеток. Более того, наблюдался минимальный уровень токсичности.
«Наше исследование — важный шаг на пути к разработке внутриклеточной терапии антителами нового поколения, — заключает Хонда. — Некатионная, биосовместимая и пригодная для системного введения конструкция нашей системы MPN может расширить сферу её применения за пределы лечения рака, проложив путь к таргетной терапии следующего поколения».
Ссылки
Авторы:Юто Хонда1,2,3,*, Харуна Харагути1,3, Такэру Цуда1,3, Руи Ко1,2, Кёхэй Мугурума1,2, Хаочэнь Го3, Такахиро Номото1,4, Ютака Миура1 и Нобухиро Нисияма1,2,3
Название:Полимерные наноносители на основе металлофенольной сети, способствующие цитоплазматической доставке антител и оказывающие противоопухолевое действие на ортотопические опухоли молочной железы
Дневник:
Журнал контролируемого высвобождения
DOI:10.1016/j.jconrel.2025.113929
Членство:1 Лаборатория химии и наук о жизни, Институт инновационных исследований, Токийский технологический институт, Япония
2 Факультет наук о жизни и технологий, Школа наук о жизни и технологий, Токийский технологический институт, Япония
3 Инновационный центр наномедицины (iCONM), Институт содействия развитию промышленности Кавасаки, Япония
4 Факультет естественных наук, Высшая школа искусств и наук, Токийский университет, Япония
*Авторы-корреспонденты
Доцент Юто Хонда
Институт инновационных исследований, Токийский научный институт
Электронная почта honda@res.titech.ac.jp
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся