Автор: Hugo Francisco de Souza
Рецензент: Susha Cheriyedath, магистр наук. 27 мая 2025г.
Прорывное исследование показывает, что ежедневный пероральный прием 8-аминогуанина может защитить здоровье сетчатки и замедлить потерю зрения при старении, открывая новые возможности для лечения дегенеративных заболеваний глаз.
В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Communications Biology, использовались старые крысы Fischer 344 для изучения потенциала перорально вводимого 8-аминогуанина (8-AG) в защите от возрастной дегенерации сетчатки. Основной эксперимент длился 8 недель, а небольшая подгруппа животных наблюдалась в течение 17 недель из-за высокой смертности в пожилом возрасте. Вмешательство включало добавление низкой дозы 8-AG в питьевую воду крыс в возрасте 22 месяцев.
Результаты исследования подчеркивают защитное действие 8-AG против ухудшения состояния сетчатки, с заметным сохранением структуры и функции сетчатки уже после 8 недель вмешательства. Эти наблюдения, в частности увеличение толщины сетчатки, улучшение показателей электроретинограммы и повышение целостности фоторецепторов, были дополнительно подтверждены на небольшой долгосрочной (17-недельной) группе, однако ограниченный размер выборки снижает статистическую достоверность.
Примечательно, что 8-AG значительно улучшил палочковую (скотопическую) функцию, в то время как колбочковая (фотопическая) функция не была восстановлена 8-AG, хотя гистологический анализ показал сохранение структуры колбочек, особенно в нижней части сетчатки. Эти результаты подчеркивают потенциал 8-AG в будущих клинических вмешательствах при возрастных заболеваниях сетчатки.
Предыстория
Пожилые люди естественным образом подвержены ряду структурных и функциональных изменений сетчатки, включая истончение нервной сетчатки, снижение ответов электроретинограммы (ЭРГ), а также потерю фоторецепторов. Совокупно называемые «возрастной дегенерацией сетчатки», дегенеративные заболевания, такие как возрастная макулярная дегенерация (ВМД), серьезно влияют на повседневное функционирование и качество жизни этой уязвимой, но растущей группы населения.
Предыдущие исследования с использованием моделей на мышах показывают, что взаимодействие нескольких экологических и генетических факторов влияет на развитие возрастной макулярной дегенерации (ВМД). Возраст, в частности, был выделен как основной немодифицируемый фактор риска возникновения и прогрессирования ВМД. Исследования показывают, что частота ВМД увеличивается в четыре раза каждые десять лет после 55 лет.
К сожалению, современные методы лечения ВМД ограничены, и хотя некоторые факторы риска (например, курение) были идентифицированы, механизмы, лежащие в основе патологии ВМД, остаются недостаточно изученными. Выяснение окислительных, воспалительных изменений и изменений микроглии, связанных со старением, может способствовать разработке будущих терапевтических вмешательств, направленных на замедление прогрессирования ВМД.
Об исследовании
Предыдущие исследования показали потенциал пуриновых нуклеозидфосфорилаз (PNPases) в борьбе с возрастными состояниями, особенно с окислительным стрессом и воспалением, в различных системах органов. PNPases — это ферменты, которые модулируют соотношения инозин-гуанин и гипоксантин-ксантин, тем самым способствуя снижению окислительного стресса и воспалительных реакций. На мышиных моделях было показано, что 8-аминогуанин (8-AG), ингибитор PNPase, может защищать от инсультов, продлевать продолжительность жизни и улучшать здоровье сердечно-сосудистой системы, что указывает на омолаживающие эффекты 8-AG.
Настоящее исследование направлено на оценку того, распространяется ли антивозрастной терапевтический потенциал 8-AG на возрастную макулярную дегенерацию (ВМД) и другие возрастные заболевания сетчатки. В исследовании использовались самки крыс Fisher 344 (F344) в возрасте 22 месяцев, равномерно разделённые на экспериментальную группу (получавшую 8-AG) и контрольную группу (получавшую воду). Крысам экспериментальной группы давали 5 мг/кг массы тела 8-AG, растворённого в воде. Первоначальное исследование длилось 8 недель, но подгруппа выживших животных (1 контрольная и 2 из экспериментальной группы) была повторно оценена в конце 17 недель для оценки долгосрочных эффектов 8-AG.
Экспериментальные анализы включали:
- спектральную доменную оптическую когерентную томографию (SD-OCT);
- иммуногистохимию (IHC);
- электроретинографию (ЭРГ) для оценки морфологии сетчатки;
- анализ транскриптома на основе RNA-seq для изучения иммунного (воспалительного) ответа и реакции на стресс;
- анализ пуринового метаболома;
- полимеразную цепную реакцию в реальном времени (RT-PCR) для количественной оценки экспрессии генов и цитокинов.
Результаты исследования
После 8 недель вмешательства сравнение между крысами F344, получавшими 8-AG и воду, показало, что первая группа демонстрировала значительно лучшее сохранение структуры и функции сетчатки по сравнению со второй группой. Оценки с помощью SD-OCT выявили улучшение целостности фоторецепторов и увеличение толщины сетчатки в группе, получавшей 8-AG, по сравнению с контрольной группой. Анализ данных ЭРГ подтвердил эти результаты, показав значительное улучшение реакций сетчатки в группе 8-AG по сравнению с контрольными крысами.
Иммуногистохимические и гистологические исследования обнаружили существенное снижение маркеров окислительного повреждения в сетчатке животных, получавших 8-AG. Количество апоптотических клеток в этих случаях также было значительно снижено по сравнению с контрольной группой. Примечательно, что в группе 8-AG наблюдалось ослабление иммунных реакций на уровне генов и белков, что подчеркивает защитное действие препарата на ткани. Уровень специфических провоспалительных цитокинов, таких как IL-33 и IL-1α, также был снижен в сетчатке леченых животных.
Механистические исследования показали, что окислительный стресс (липидов и ДНК) и воспалительные реакции (активность микроглии) были существенно ослаблены у крыс, получавших 8-AG, по сравнению с контрольной группой, получавшей воду. Важно отметить, что только палочковая (скотопическая) функция значительно улучшилась при лечении 8-AG, в то время как колбочковая (фотопическая) функция не показала значительных изменений по данным ЭРГ, хотя гистологически наблюдалось сохранение структуры колбочек.
Эти результаты стали еще более впечатляющими в расширенном исследовании продолжительностью 17 недель. Несмотря на высокую смертность среди крыс F344 после 24 недель, что позволило оценить только две экспериментальные и одну контрольную группу, животные из группы 8-AG продемонстрировали сохранение структуры и функции сетчатки, в то время как контрольная группа практически полностью утратила зрение. Однако крайне ограниченное количество животных в этой долгосрочной группе делает эти результаты предварительными и требует осторожной интерпретации.
Выводы
Настоящее исследование расширило спектр антивозрастного действия 8-AG, ранее описанного как средство, облегчающее возраст-ассоциированные сердечно-сосудистые и мультиорганных нарушения, на область зрения. Оно демонстрирует, что даже низкие дозы (5 мг/кг/день) ингибитора PNPase при пероральном введении могут значительно смягчать возрастную дегенерацию сетчатки у крыс за счёт подавления окислительного стресса, уменьшения воспаления и сохранения морфологии и функции сетчатки. Это подтверждает необходимость дальнейших исследований на моделях, специфичных для возрастной макулярной дегенерации (ВМД).
Хотя некоторые эффекты выглядели устойчивыми у небольшого числа долгоживущих особей, данные о продолжительности действия остаются весьма предварительными. Будущие исследования должны изучить безопасность и эффективность данного соединения на моделях человека в контролируемых клинических условиях.
___________________________________________________________________________________________________________________________
Ссылка на журнал:
Vats, A., Xi, Y., Wolf-Johnston, A.S. и др. Пероральный приём 8-аминогуанина против возрастной дегенерации сетчатки. Commun Biol 8, 812 (2025), DOI – 10.1038/s42003-025-08242-1. https://www.nature.com
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся