Способность чувствовать тепло защищает организм от ожогов и травм. Но то, как именно организм ощущает температуру, до сих пор остаётся загадкой.
Исследователи из Северо-Западного университета подробно изучили один из основных тепловых датчиков организма и выяснили, как он включается при повышении температуры.
Этот сенсор, называемый TRPM3, находится в клеточной мембране и действует как крошечный затвор. Когда TRPM3 обнаруживает тепло, он пропускает заряженные частицы, или ионы, в клетку. Это запускает нервные сигналы, которые мозг интерпретирует как ощущение тепла или боли. К своему удивлению, учёные обнаружили, что тепло ощущается изнутри — той частью белка TRPM3, которая находится внутри клетки, а не той, что встроена в мембрану, как предполагалось ранее.
Это открытие позволяет по-новому взглянуть на то, как клетки воспринимают температуру, и помогает объяснить, как нервная система отличает безвредное тепло от опасной жары. Поскольку TRPM3 также участвует в процессах, связанных с болью, воспалением и эпилепсией, это открытие может привести к появлению новых видов обезболивающих, не вызывающих привыкания.
Исследование будет опубликовано в пятницу (24 октября) в журнале Nature Structural & Molecular Biology.
«Температура — это постоянно присутствующий фактор окружающей среды, который влияет на то, как мы воспринимаем мир, — говорит Хуан Ду из Северо-Западного университета, который руководил исследованием вместе с Вэй Лю. — Она также влияет на то, как наш организм восстанавливается и как развиваются болезни. Понимание того, как определяется температура на молекулярном уровне, может помочь нам разработать более эффективные методы лечения боли и воспалений.»
Ду и Лю — профессора молекулярной биологии в Колледже искусств и наук имени Вайнберга Северо-Западного университета, профессора фармакологии в Медицинской школе имени Файнберга и сотрудники Института химии жизненных процессов Северо-Западного университета. Сушант Кумар, научный сотрудник лабораторий Ду и Лю, является ведущим автором исследования.
Визуализация невидимого
Поскольку тепло нельзя увидеть или отследить напрямую, изучать его крайне сложно. Ученые часто исследуют лекарства, наблюдая за тем, как они связываются с белками, но у температуры нет физической формы или места связывания.
Чтобы решить эту проблему, команды Ду и Лю использовали криоэлектронную микроскопию (крио-ЭМ) — метод, позволяющий сделать тысячи снимков мгновенно замороженных белков, — для создания трёхмерных изображений TRPM3 с разрешением, близким к атомному. Они также использовали электрофизиологию, которая позволяет измерять электрические токи, проходящие через белок, чтобы наблюдать за поведением TRPM3 в живых клетках.
С помощью химического вещества, имитирующего тепло, исследователи зафиксировали «активное» состояние TRPM3. Затем с помощью препарата от эпилепсии, который связывается с белком, они зафиксировали «неактивное» состояние. Сравнение этих структур позволило определить, какие части белка смещаются при активации. Это дало основу для понимания того, как сенсор реагирует на тепло. Затем команда получила изображения TRPM3 при низких и высоких температурах и обнаружила, что как тепло, так и химические активаторы вызывают схожие структурные изменения внутри белка.
Внутренний переключатель
Объединив визуализацию и электрические измерения, команда обнаружила, что TRPM3 функционирует как молекулярный переключатель, состоящий из четырёх частей. Когда внутренние области этих частей плотно прилегают друг к другу, сенсор остаётся неактивным. Тепло или химический активатор разрушают эти связи, переводя белок в активное состояние.
«И тепло, и химические активаторы воздействуют на один и тот же внутренний переключатель, активируя канал, — сказал Ду. — В отличие от них, лекарство от эпилепсии блокирует этот переключатель, не позволяя ему менять форму».
Поскольку TRPM3 содержится как в мозге, так и в сенсорных нейронах кожи, регулировка его активности может помочь справиться с хронической болью или неврологическими расстройствами.
Когда TRPM3 становится гиперактивным, это может вызывать боль. Изучив, как этот сенсор распознаёт тепло и как контролировать его активность, мы можем найти новые способы обезболивания, которые будут более безопасными и с меньшей вероятностью вызовут привыкание.
Вэй Лю, профессор молекулярной биологии в Колледже искусств и наук имени Вайнберга Северо-Западного университета
Исследование «Структурная основа активации ноцицептора TRPM3 агонистами и теплом» было проведено при поддержке Национального института здравоохранения (гранты R01HL153219, R01NS112363, R01NS111031 и R01NS129804), стипендии Макнайта, стипендии Клингенштейна-Саймона, исследовательской стипендии Слоуна и стипендии Пью в области биомедицинских наук.
Источник:
Ссылка на журнал:
Кумар С., и др. (2025). Структурные основы активации ноцицептора TRPM3 агонистами и теплом. Nature Structural & Molecular Biology. doi.org/10.1038/s41594-025-01692-5
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся