Метаболизм определяет состояние активации регуляторных Т-клеток — иммунных клеток, которые предотвращают чрезмерную активацию иммунной системы. Ученые из Детской исследовательской больницы Святого Иуды недавно выяснили, как митохондрии — энергетические станции клеток — и лизосомы — системы клеточной переработки — взаимодействуют, чтобы активировать и деактивировать эти иммунные контроллеры. Их открытия помогут лучше понять аутоиммунные и воспалительные заболевания, а также усовершенствовать иммунотерапию рака. Результаты исследования были опубликованы сегодня в Science Immunology.
Когда иммунная система распознаёт угрозу и реагирует на неё, она вызывает воспаление для борьбы с проблемой. Часть иммунных клеток, называемых регуляторными Т-клетками, также активируется и обеспечивает надлежащий контроль воспаления. После нейтрализации угрозы они возвращают ткань в нормальное состояние. Регуляторные Т-клетки играют настолько важную роль, что в 2025 году Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена за их открытие.
Если регуляторные Т-клетки не функционируют должным образом, у человека может развиться повреждение тканей из-за неконтролируемого воспаления или аутоиммунных заболеваний, вызванных чрезмерной активацией иммунной системы. Несмотря на их важность, точный молекулярный процесс, лежащий в основе активации регуляторных Т-клеток, до сих пор неясен. Это ограничивает возможности использования этих клеток для лечения аутоиммунных или воспалительных заболеваний.
Мы выяснили, как регуляторные Т-клетки активируются и становятся более иммуносупрессивными во время воспаления. Определив, как клеточный метаболизм влияет на регуляторные Т-клетки в различных состояниях активации, включая их возвращение в состояние покоя, мы составили план дальнейших терапевтических вмешательств или способов улучшения существующих методов лечения, связанных с иммунитетом.
Хунбо Чи, доктор философии, автор-корреспондент, заведующий кафедрой иммунологии и содиректор Центра передового опыта в области детской иммуноонкологии (CEPIO)
Ученые обнаружили связь между метаболизмом, передачей сигналов и активацией регуляторных Т-клеток, проведя секвенирование РНК этих Т-клеток в мышиной модели воспаления. Они выделили четыре уникальных «состояния», которые возникли в результате анализа экспрессии генов, связанных с выработкой энергии и клеточным метаболизмом.
«Мы увидели, что эти регуляторные Т-клетки претерпевают динамические метаболические изменения, начиная с относительно «спящего» или относительно неактивного метаболического состояния, затем переходя в промежуточно активированное, а затем в высоко метаболически активированное состояние, после чего возвращаются к исходному состоянию», — сказал первый автор исследования Джорди Саравиа, доктор философии, отделение иммунологии Сент-Джуда. «Это последнее подмножество, которое снова переходит в состояние метаболического покоя, никогда не описывалось применительно к регуляторным Т-клеткам, но может объяснить, как эти иммунные супрессоры „выключаются“, когда их задача выполнена».
История двух органелл: митохондрий и лизосом
Обнаружив различные состояния активации регуляторных Т-клеток, исследователи захотели выяснить, какие механизмы управляют этими переходами. С помощью электронной микроскопии они обнаружили, что в более активированных клетках содержится больше митохондрий, чем в клетках в состоянии покоя. Кроме того, в митохондриях более активированных клеток содержится больше плотных крист, или «складок», как будто в каждой электростанции больше генераторов. Это позволяет предположить, что данный механизм играет важную роль в активации регуляторных Т-клеток во время воспаления.
Интересно, что когда учёные удалили Opa1, ген, необходимый для изменения крист митохондрий, они увидели, что клетки частично компенсировали это увеличением количества лизосом. Лизосомы перерабатывают материалы внутри клеток, которые затем можно использовать для производства энергии или других строительных блоков. Однако регуляторные Т-клетки без Opa1 по-прежнему не могли вырабатывать достаточное количество энергии или поддерживать свою иммуносупрессивную функцию.
Когда исследователи удалили ген Flcn, отвечающий за сдерживание лизосом, регуляторные Т-клетки снова стали дефектными. В ходе дополнительных экспериментов они обнаружили, что удаление Flcn или Opa1 изменяет активность TFEB — белка, который контролирует экспрессию генов, связанных с лизосомами, в рамках реакции на энергетический стресс. Они также продемонстрировали, что эта связь между дисфункцией митохондрий и повышенной активностью TFEB обусловлена усилением передачи сигналов по другому важному пути — сигнальному пути AMPK, что является ещё одним доказательством взаимодействия между двумя органеллами.
«Мы первыми проанализировали межорганельную передачу сигналов между митохондриями и лизосомами в регуляторных Т-клетках, — сказала Саравиа. — Это показывает, что метаболические сигнальные пути контролируют отдельные состояния активации и, в конечном счёте, то, насколько хорошо эти клетки выполняют свои иммуносупрессивные функции».
Изменение регуляторных Т-клеток может повысить эффективность будущих методов лечения
Одно из неожиданных открытий исследователей заключается в том, что без Flcn регуляторные Т-клетки не могут активировать программы экспрессии генов, которые позволяют им накапливаться в нелимфоидных тканях, таких как лёгкие и печень. Эти же программы связаны с функцией регуляторных Т-клеток в опухолях, которые подавляют активность противоопухолевых иммунных клеток. Исследователи проверили, может ли удаление Flcn из регуляторных Т-клеток помочь противоопухолевым иммунным клеткам лучше контролировать рост опухоли.
Они обнаружили, что удаление этого гена позволяет более эффективно бороться с опухолями, что приводит к уменьшению их размера. Примечательно, что удаление Flcn в регуляторных Т-клетках также снижает накопление истощённых CD8+ Т-клеток — подгруппы клеток, которые могут препятствовать реакции на иммунотерапию опухолей. Эти результаты позволяют предположить, что изменение активности Flcn в регуляторных Т-клетках может открыть новые возможности для улучшения противоопухолевого иммунитета и повышения эффективности иммунотерапии рака.
«Мы впервые непредвзято изучили метаболические механизмы активации регуляторных Т-клеток во время воспаления, — сказал Чи. — Теперь мы лучше понимаем, как органеллы управляют состоянием регуляторных Т-клеток в воспалённых тканях, и это даёт нам новые знания, которые помогут улучшить методы лечения аутоиммунных заболеваний и рака».
Источник:
Детская исследовательская больница Святого Иуды
Ссылка на журнал:
Саравиа Дж., и др. (2025). Митохондриальная и лизосомальная сигнализация управляет гетерогенными метаболическими состояниями регуляторных Т-клеток. Science Immunology. doi.org/10.1126/sciimmunol.ads9456
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся