Группируя пациентов на основе активности генов, учёные показывают, что общие молекулярные пути, особенно связанные с иммунитетом, помогают объяснить, почему одни заболевания схожи, а другие отличаются друг от друга, и дают подсказки для лечения и профилактики.
Использование геномных и транскрипционных данных значительно улучшило понимание многих аспектов физиологии человека. В новой статье, опубликованной в PNAS, сообщается о связях на молекулярном уровне между сопутствующими заболеваниями, выявленными по экспрессии РНК.
Исследователи пошли дальше и разделили участников на категории в зависимости от паттернов экспрессии генов. Это позволило выявить больше групп заболеваний, как известных, так и потенциальных, и дало возможность систематически обнаруживать взаимосвязи между заболеваниями на молекулярном уровне. Это может улучшить подходы к лечению сопутствующих заболеваний.
Введение
Коморбидность — это наличие двух или более заболеваний у одного пациента или группы пациентов. Некоторые заболевания повышают риск развития других заболеваний. Такие закономерности помогают прогнозировать течение и исход заболеваний, а также вероятность развития вторичных заболеваний в результате основного.
Общие гены, связанные с заболеваниями, могут объяснять эти совпадения, и их можно выявить с помощью сетевого анализа. Авторы данной статьи ранее показали, как профили экспрессии генов позволяют прогнозировать сети сходства заболеваний, выявляя известные сопутствующие патологии.
Однако более ранние сетевые исследования не позволили выявить многие известные сопутствующие заболевания. В текущем исследовании использовались общедоступные данные секвенирования РНК, которые обеспечивают более высокую чувствительность и воспроизводимость, чем предыдущие методы.
Исследователи создали сеть сходства заболеваний, которая воспроизвела и дополнила связи между гораздо большим количеством известных сопутствующих заболеваний. Затем они использовали данные о дифференциальной экспрессии генов для создания стратифицированной сети сходства, которая группирует пациентов по профилю экспрессии генов.
Результаты исследования
Сети выявили прямые и обратные коморбидные связи, то есть состояния, которые встречаются вместе чаще или реже, чем можно было бы ожидать по случайному стечению обстоятельств. Что наиболее важно, стратифицированная сеть выявляет ~64% известных в эпидемиологии пар коморбидных состояний, анализируя подгруппы пациентов со схожими профилями экспрессии. Результаты коррелируют с данными эпидемиологических исследований, что подтверждает методологическую обоснованность анализа.
Выявленные взаимосвязи включают в себя связь между синдромом раздражённого кишечника (СРК) и раком лёгких или печени, а также между саркомой Капоши и ВИЧ-инфекцией. Были выявлены и менее очевидные взаимосвязи, например между саркомой Капоши и иммунологическими заболеваниями, такими как СРК.
Опять же, при раке повышалась активность кинезиновых путей, но при болезни Хантингтона она была ниже ожидаемой. При болезни Хантингтона наблюдается усиление передачи сигналов Th1/IL-12 и активация комплемента, в то время как при некоторых видах рака эти пути недостаточно активны, что свидетельствует об противоположных иммунных тенденциях.
Сопутствующие заболевания, связанные с желудочно-кишечным трактом, показали самую высокую точность — 66,4 %. Новообразования показали самую низкую точность, а психические расстройства — более низкую полноту. Примечательно, что 95,2 % взаимодействий DSN, соответствующих эпидемиологическим данным, связаны с одним или несколькими сверхактивными иммунными путями. Более 90 % из них связаны с метаболизмом или внеклеточным матриксом.
Общие механизмы коморбидности
Исследование предполагает наличие общих биологических причин коморбидности, связанных с сильным иммунным компонентом, и выявляет множество более глубоких взаимосвязей между заболеваниями.
Таким образом, общие механизмы, лежащие в основе заболеваний, могут быть трёх типов: оба заболевания развиваются по одному и тому же сценарию, одно заболевание изменяет сценарий развития другого, или третье заболевание вызывает изменения, которые повышают риск развития двух других.
Могут возникать и их многочисленные комбинации, особенно при хронических заболеваниях.
Таким образом, не все связи между заболеваниями отражают реальное увеличение риска. Некоторые из них отражают сходство в нарушении регуляции. Другие соответствуют сопутствующим заболеваниям, которые не получили широкого признания, например рак молочной железы в сочетании с колоректальным раком или раком щитовидной железы, а также рак щитовидной железы в сочетании с язвами, вызванными лучевой терапией.
Например, метаболический синдром является как причиной, так и фактором, провоцирующим развитие метаболических нарушений, таких как ожирение, инсулинорезистентность, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и рак.
Подтипы заболевания и сопутствующие патологии
Характер и подтипы заболевания также влияют на частоту сопутствующих заболеваний, поскольку связаны с различными паттернами экспрессии генов. Текущее исследование показывает, что у некоторых пациенток с раком молочной железы чаще встречаются аутизм и биполярное расстройство, хотя в некоторых случаях подтверждающие данные неоднозначны или несущественны.
Синдром Дауна также связан с повышенным риском развития лейкемии в детском возрасте и множественных аутоиммунных заболеваний, особенно целиакии, частота которой в шесть раз выше. Это связано с обширными изменениями в иммунной системе.
Выводы
Исследование основано на сетях сходства заболеваний, построенных на основе профилей экспрессии генов, которые позволили выявить связи между сопутствующими заболеваниями в беспрецедентных масштабах. Сети показывают, что «сопутствующие заболевания имеют сильную молекулярную составляющую, которую лучше всего отражают профили экспрессии генов, а не другие молекулярные источники», и предоставляют «систематическую основу для преобразования сопутствующих заболеваний в молекулярные паттерны».
Исследование проясняет суть происходящих биологических процессов, помогая объяснить, как возникают эти состояния и почему они сопутствуют друг другу. Особое внимание уделяется иммунным механизмам. Возможно, это поможет в перепрофилировании и разработке лекарств.
Эта методология позволила преодолеть существовавшие ранее системные ограничения, такие как предвзятое и неполное представление о генах, связанных с заболеваниями, и о взаимодействии заболеваний. Использование единообразной обработки данных секвенирования РНК с поправкой на эффект исследования повысило чувствительность и воспроизводимость результатов; связи были дополнительно проверены с помощью эпидемиологических данных и литературы.
Использование стратификации пациентов по «фенотипам» экспрессии генов позволило исключить незначимые изменения в сигнальных путях. Наконец, были выявлены как положительные, так и отрицательные (обратные) корреляции. Из-за ограничений в данных можно было систематически сравнивать с эпидемиологическими данными только положительные связи.
Для подтверждения негативных ассоциаций, получения обобщённых эпидемиологических сетевых данных и сопоставления демографических данных и данных о лечении с различиями в экспрессии генов необходимы дальнейшие исследования. Для достижения этих целей потребуется выборка большего размера.
Ссылка на журнал:
- Урда-Гарсия Б., Санчес-Валье Х., Лепор Р. и др. (2025). Стратификация пациентов позволяет выявить молекулярную основу сопутствующих заболеваний. PNAS. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.2421060122. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2421060122
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся