Университет в Буффало 5.05.2025
Десять лет назад исследователи из Университета Буффало пролили свет на давнюю загадку нейробиологии: как именно мутированный белок хантингтина (HTT) вызывает болезнь Хантингтона?
Они обнаружили, что HTT действует как своего рода диспетчер движения внутри нейронов, перемещая различные грузы по нейронным магистралям, называемым аксонами, совместно с другими белками, ключевыми для клеточной функции и выживания. Уменьшение количества немутированного HTT создает неврологический эквивалент пробок и блокпостов.
Теперь исследователи узнали больше о том, что может контролировать HTT, управляющий движением.
Они обнаружили, что два специфических сигнальных белка, GSK3ß и ERK1, более активно экспрессировались в нейронах пациентов с болезнью Хантингтона. Поэтому они заблокировали их функционирование в нейронах личинок плодовых мушек с мутантным HTT. Это ингибирование GSK-3ß фактически привело к уменьшению дефектов в процессе аксонального транспорта и снижению гибели нейронов, тогда как ингибирование ERK1 привело к большим проблемам с транспортом и большей гибели клеток.
«На основании этих результатов мы предполагаем, что ERK1 может защищать нейроны при болезни Хантингтона, в то время как GSK3ß может усугублять течение болезни Хантингтона. В будущем терапевтические методы могут научиться воздействовать на эти сигнальные белки разными способами — ингибируя GSK3ß и усиливая ERK1 — для лечения этого тяжелого и смертельного неврологического заболевания».
Шермали Гунавардена, доктор философии, доцент кафедры биологических наук, Колледж искусств и наук Университета Буффало
Гунавардена является соответствующим автором исследования, в котором подробно описаны эти научные работы. Исследование было опубликовано 22 апреля в журнале Nature Cell Death & Disease.
Два белка, два противоположных эффекта
Когда ген HTT мутирует, он слишком много раз повторяет генетические последовательности цитозин-аденин-гуанин (CAG). Почему это приводит к ухудшению физических и умственных способностей человека, обычно начиная с среднего возраста, остается неясным, поскольку назначение и нормальная функция HTT до конца не изучены.
Ранее команда Гунавардены обнаружила часть этой головоломки: HTT перемещается по аксональным магистралям, используя особые клеточные транспортные средства, называемые везикулами. Сами эти везикулы перемещаются моторными белками, известными как динеины и кинезины.
«На этот раз мы сосредоточились на сигнальных белках, которые фактически регулируют всю эту сложную транспортную систему: группе белков, называемых киназами», — сказал первый автор исследования Томас Дж. Кржистек, получивший степень доктора биологических наук в UB в 2022 году и ныне работающий старшим научным сотрудником в AbbVie. «Киназы модифицируют HTT и другие транспортные компоненты, прикрепляя к ним молекулярные метки, известные как фосфатные группы».
Киназы GSK3ß и ERK1 привлекли внимание команды, поскольку они были сверхэкспрессированы в нейронах с болезнью Хантингтона по сравнению с нормальными нейронами.
Чтобы лучше понять это на живом организме, они обратились к плодовым мушкам. Ингибирование GSK3ß у личинок плодовых мушек с болезнью Хантингтона уменьшило их аксональные закупорки и гибель нейронов. Плодовые мушки даже стали лучше ползать.
В предыдущем исследовании они обнаружили, что GSK3ß (полное название — гликогенсинтаза киназа-3бета) сообщает моторным белкам, останавливаться им или двигаться, и что слишком много GSK-3ß или слишком мало может нарушить работу моторов и вызвать закупорку движения различными механизмами.
«Таким образом, хотя GSK3ß обычно играет положительную роль в функции нейронов, похоже, что он может фактически усугублять плохую ситуацию при наличии мутантного HTT», — говорит Гунавардена.
И наоборот, ингибирование ERK1 (полное название — киназа, связанная с внеклеточным сигналом) увеличивало аксональные закупорки и гибель клеток.
«Уровень ERK1 явно важен для болезни Хантингтона, но неясно, действительно ли он модулирует мутантный HTT, — говорит Кржистек. — В любом случае сигнальный путь ERK1 оказывает нейропротективное действие в контексте болезни Хантингтона».
Команда также попыталась повысить уровни ERK1 и обнаружила, что это уменьшило закупорку транспортных путей и гибель клеток.
«Пока это не влияет на другие процессы, в которых может участвовать ERK1, будущее лечение потенциально может повышать уровень ERK1 у пациентов, чтобы уменьшить гибель нейронов, — говорит Гунавардена. — Когда клетки уже погибли, сделать что-либо сложно, поэтому всё наше исследование направлено на то, чтобы выяснить эти ключевые ранние процессы, приводящие к гибели клеток, и можно ли их предотвратить».
Работа была поддержана Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта, входящим в Национальные институты здравоохранения; Фондом исследований Марка Даймонда и Фондом Стефани Ничишевска Муча при UB; а также Фондом BrightFocus.
Среди соавторов исследования — все из UB — Разика Ратхнаяке, аспирант кафедры биологических наук; Гэри Якобуччи, доктор философии, постдокторант Школы медицины Джейкобса и биомедицинских наук; выпускники бакалавриата Цзя Цзэн и Цзин Чжэн и Майкл С. Ю, доктор философии, доцент кафедры биологических наук.
_______________________________________________________________________________________________________________________
Источник:
Университет Буффало
Ссылка на журнал:
Krzystek, T. J. и соавт. (2025). Противоположные роли GSK3β и ERK1-зависимой фосфорилирования хантингтина при нейрональной дисфункции и гибели клеток при болезни Хантингтона. Cell Death and Disease. doi.org/10.1038/s41419-025-07524-0
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся