Автор: Пуджа Тошнивал Пахария 26 мая 2026 г.
Рецензент: Суша Чериетат, магистр наук.
Постфактумный анализ двух исследований второй фазы показал, что ретатрутид влияет на окисление жирных кислот, биомаркеры инсулинорезистентности и липидный обмен, что дает новые представления о том, как препарат, воздействующий на три рецептора, может улучшать кардиометаболическое здоровье.
Недавнее исследование, опубликованное в The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, показало, что лечение ретатрутидом изменило метаболиты, связанные с инсулинорезистентностью и окислением жирных кислот (ОЖК), у людей с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа (СД2) или без него. Эти изменения свидетельствовали об улучшении метаболических процессов. Полученные данные подтверждают необходимость дальнейших масштабных исследований применения ретатрутида для улучшения общего состояния здоровья людей с такими распространенными сопутствующими заболеваниями, как ожирение и СД2. Если эффективность таких методов лечения подтвердится в ходе последующих испытаний с участием различных групп населения, они помогут снизить заболеваемость кардиометаболическими расстройствами и улучшить качество жизни пациентов во всем мире.
Ретатрутид — синтетический препарат, который одновременно воздействует на несколько рецепторов. Воздействуя одновременно на рецепторы глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), глюкагона (ГКГ) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), препарат может регулировать уровень глюкозы в крови и энергетический баланс. Ученые изучают влияние ретатрутида на лечение ожирения и сахарного диабета 2-го типа. В ходе клинических испытаний второй фазы этот препарат снизил массу тела, уменьшил количество жира в организме и снизил уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) у людей с ожирением, с сахарным диабетом 2-го типа или без него. У участников также уменьшились окружность талии, артериальное давление, уровень глюкозы в крови натощак и уровень инсулина, а в ходе предварительного MASLD исследования почти полностью исчез жиросодержащий гепатоз. Ретатрутид в целом хорошо переносился, серьезных проблем с безопасностью выявлено не было.
Метаболомический анализ второй фазы испытаний
В рамках настоящего исследования ученые провели апостериорный исследовательский анализ для оценки изменений липидома и метаболома плазмы натощак у реципиентов ретатрутида. Они также изучили биохимические изменения, лежащие в основе метаболических изменений у участников.
В ходе исследования были проанализированы образцы плазмы натощак, полученные в ходе двух ранее проведенных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) второй фазы. В этих исследованиях участвовали люди с ожирением, с сахарным диабетом 2-го типа или без него. В исследовании, посвященном ожирению, участвовали люди с индексом массы тела (ИМТ) от 27 до 30 кг/м² и хотя бы одним заболеванием, связанным с избыточным весом, а также люди с ИМТ ≥30 кг/м². В ходе исследования участники получали ретатрутид (1,0 мг, 4,0 мг, 8,0 мг, 12 мг) или плацебо подкожно один раз в неделю в течение 48 недель.
В исследовании T2D приняли участие люди с HbA1c от 7,0 до 10,5 % и ИМТ от 25 до 50 кг/м². Эти люди принимали метформин или соблюдали диету и занимались спортом в течение ≥3 месяцев до начала исследования. В течение 36 недель участники получали еженедельные подкожные инъекции ретатрутида в дозировке 0,5 мг, 4,0 мг, 8,0 мг или 12 мг, плацебо или дулаглутида в дозировке 1,5 мг.
Постфактумный анализ включал 282 участника исследования ожирения и 213 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Исследователи взяли образцы у участников исследования ожирения в начале исследования, на 24-й и 48-й неделях. У участников исследования сахарного диабета 2-го типа образцы были взяты на исходном уровне, на 24-й и 36-й неделях. Для мониторинга метаболических и липидных изменений после терапии ретатрутидом команда использовала жидкостную хроматографию с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС). Для статистического анализа они использовали смешанные модели. Они также провели медиационный анализ, чтобы оценить влияние лечения на наблюдаемые изменения.
Окисление жирных кислот и резистентность к инсулину
Ретатрутид в более высоких дозах изменял концентрацию метаболитов. Исследователи отметили значительные изменения в концентрации ацетилкарнитина (C2), 3-гидроксибутирата (3-ГБ), ацилкарнитинов со средней и длинной цепью (АК) и свободного карнитина (C0). Являясь ключевыми участниками митохондриального метаболизма жирных кислот, они вместе участвуют в транспортировке, переработке и регуляции жирных кислот для выработки энергии. В то время как уровень C2 и 3-гидроксибутирата повышался, а уровень C0 снижался, уровень некоторых ацилкарнитинов со средней и длинной цепью сначала повышался, а к 48-й неделе реакция, связанная с жирнокислотным окислением, ослабевала. Совместные изменения уровня 3-гидроксибутирата и соотношения C2/C0 обеспечили примерно 23 % эффекта снижения веса у участников без сахарного диабета 2-го типа. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа эффект был слабее и составил менее 13 %.
Лечение ретатрутидом также привело к изменениям в содержании аминокислот с разветвленной цепью (BCAA) и продуктов их катаболизма, связанных с инсулинорезистентностью. Препарат снизил уровень 2-аминоадипиновой кислоты (2-ААА), триглицеридов (ТГ), обогащенных короткоцепочечными и насыщенными жирными кислотами, и уратов в обеих группах исследования, в то время как уровень 2-гидроксибутирата (2-ГБ) снизился сильнее в группе СД2 и в основном к 48-й неделе в группе с ожирением.
Через 24 недели у участников исследования, посвященного ожирению, были выявлены дозозависимые метаболические сдвиги. Исследователи отметили значительное повышение уровня 3-гидроксибутирата почти на 198 % и соотношения C2/C0 на 95 % при приеме 12 мг препарата. Уровни валина и аланина заметно снизились. К 48-й неделе реакции, связанные с ФАО, ослабли, в то время как метаболические изменения, связанные с инсулинорезистентностью, сохранялись. У участников с сахарным диабетом 2-го типа повышение уровня 3-гидроксибутирата и соотношения C2/C0 было гораздо менее выраженным, хотя снижение уровня BCAA было сопоставимо с тем, что наблюдалось в группе с ожирением.
Лечение ретатрутидом также было связано со снижением уровня воспалительного маркера 2,3-динор-11β-PGF2α в когорте пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, у которых были проанализированы липидные медиаторы. Снижение сохранялось в течение 36 недель в группах, принимавших 8 и 12 мг препарата. Параллельно с этим на 36-й неделе уровень агониста PPARγ 15-дезокси-Δ12,14-простагландина J2 (15d-PGJ2) повысился примерно на 40 % при использовании обеих схем лечения с более высокими дозами.
Результаты исследования биомаркеров ретатрутида требуют подтверждения
Результаты исследования показывают, что лечение ретатрутидом изменило метаболиты, связанные с инсулинорезистентностью и окислением жирных кислот, что согласуется с улучшением метаболических процессов и снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний, о чем свидетельствуют изменения биомаркеров, а не снижение частоты сердечно-сосудистых событий.
Эти результаты связывают ранее зафиксированные устойчивые клинические показатели с лежащими в их основе биохимическими механизмами, хотя апостериорный исследовательский анализ остается гипотетическим и не доказывает причинно-следственную связь.
В ходе будущих исследований необходимо выяснить, обусловлены ли метаболические эффекты ретатрутида прямым воздействием на ткани или вторичными механизмами снижения веса. Исследователям также следует изучить его потенциальное влияние на сердечно-сосудистую систему, нейропротективные свойства и эффективность в качестве альтернативы бариатрической хирургии.
Ссылка на журнал:
Пирсон Дж. М. и др. (2026). Ретатрутид и профили липидов и метаболитов у участников с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа или без него, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, dgag201, DOI: 10.1210/clinem/dgag201, https://academic.oup.com/jcem/advance-article/doi/10.1210/clinem/dgag201/8678492
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся