От цвета кожи до редких мутаций — учёные выясняют, как ваши гены влияют на уровень витамина D и почему стандартные добавки могут быть эффективны не для всех.
В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nutrients, канадские учёные проанализировали генетические механизмы, влияющие на индивидуальные различия в уровне витамина D (VD) в крови.
Организм человека может эффективно синтезировать витамин D, для чего требуется воздействие ультрафиолетового излучения типа B (UVB) в виде солнечного света. Однако в южных и северных широтах, удаленных от экватора, солнечного света и температуры кожи недостаточно для синтеза холекальциферола (витамина D3) в течение нескольких месяцев в году. Таким образом, при отсутствии витамина D в рационе может возникнуть его дефицит и ухудшиться состояние здоровья.
Исследования показывают, что уровень кальцидиола (основного метаболита витамина D) в 60 нг/мл может быть связан с более низким риском развития некоторых заболеваний. Однако оптимальный уровень витамина D является предметом споров, а предлагаемые пороговые значения варьируются в зависимости от исследований и экспертных групп. Важно отметить, что большинство пороговых значений были получены на основе данных европейских когорт, и их применимость к другим народам остается под вопросом. Помимо диетических и сезонных факторов, на индивидуальные различия в уровне витамина D влияет генетика. Взаимодействие генов и окружающей среды, в том числе тона кожи и географической широты, также может влиять на эти показатели. Таким образом, в настоящем исследовании были рассмотрены генетические варианты, влияющие на индивидуальный статус ВСД.
Синтез, регуляция и метаболизм витамина D
Витамин D можно получить с пищей, из добавок или в результате эндогенного синтеза. Обычно он поступает в организм в виде витамина D3 из пищевых добавок и продуктов животного происхождения, а также в виде эргокальциферола (витамина D2) из продуктов растительного происхождения. В идеальных условиях витамин D вырабатывается в организме человека. Воздействие ультрафиолетового излучения типа B на кожу приводит к превращению 7-дегидрохолестерина (7-DHC) в превитамин D3, который после термической изомеризации превращается в витамин D3.
Кроме того, под воздействием УФ-В излучения пре-ВD3 превращается в изомеры тахистерола и люмистерола, а ВD3 — в неактивные суперстеролы. Это позволяет регулировать уровень ВD в коже и предотвращает его токсическое воздействие. Наличие липидов усиливает всасывание ВD. Для гидролиза этерифицированного ВD и его всасывания необходима секреция желудочной липазы. Впоследствии липазы поджелудочной железы и желчные кислоты в тонком кишечнике способствуют образованию мицелл, которые растворяют ВD.
После абсорбции витамин D упаковывается и транспортируется в воротную вену или, опосредованно, через лимфатическую систему, в кровь. В кровотоке витамин D3 связывается с транспортными белками, которые переносят его в печень. Большая часть витамина D (85 %) переносится витамин-D-связывающим белком (DBP) из-за высокой аффинности связывания, в то время как альбумин переносит около 15 % витамина D, оставляя в кровотоке около 0,4 % свободного витамина D.
Генетические варианты, влияющие на статус VD
В ходе полногеномных исследований ассоциаций (GWAS) и исследований ассоциаций с кандидатными генами (CGAS) изучались полиморфизмы в гене рецептора витамина D (VDR), связанные с состоянием здоровья вне скелета и скелета. Тем не менее информации о связи с генами, отвечающими за синтез, метаболизм и транспорт витамина D, недостаточно. В ходе GWAS были выявлены связи с однонуклеотидными полиморфизмами (ОНП) в гене 7-дегидрохолестериназы (DHCR7) и уровнем витамина D.
Несколько мутаций в гене DHCR7, снижающих его экспрессию во время внутриутробного развития, вызывают редкое аутосомно-рецессивное заболевание — синдром Смита — Лемли — Опитца. Мутации, приводящие к потере функции обоих аллелей DHCR7 (биаллельные мутации со сдвигом рамки считывания), приводят к нарушению биосинтеза холестерина. Распространённые однонуклеотидные полиморфизмы в гене DHCR7, такие как rs12785878, связаны с более низким уровнем В-липопротеинов в сыворотке крови и чаще встречаются у жителей северных регионов, что указывает на возможную эволюционную адаптацию к широте. В контексте синтеза ВГ более низкий уровень функционального DHCR7 будет снижать превращение 7-DHC в холестерин, повышая доступность 7-DHC для синтеза ВГ.
Ген GC кодирует DBP, основной переносчик метаболитов витамина D. Два миссенс-однонуклеотидных полиморфизма определяют распространённые изоформы GC: GC1s, GC2 и GC1f, которые различаются по аффинности связывания витамина D и концентрации DBP. Аллель GC1f связан с более низким уровнем кальцидиола в сыворотке крови и повышенным риском гиповитаминоза D у младенцев.
Несмотря на то, что транспортные белки (ТБ) изучены не так хорошо, как ГК, было выдвинуто предположение, что некоторые из них могут влиять на всасывание и распределение витамина D. Транспортные белки холестерина (ТБХ) переносят витамин D, витамин K, α-токоферол, каротиноиды и другие вещества по всему организму. Исследование показало, что у мышей с дефицитом CTP, рецептора-мусорщика класса B типа 1 (SCARB1), был повышен уровень дейтерированного VD3 в сыворотке крови, сердце, жировой ткани и почках, но снижен уровень дейтерированного кальцидиола в почках, сыворотке крови и печени. Хотя прямых связей между вариантами CTP у человека и уровнем кальцидиола в сыворотке крови нет, установленное влияние на транспорт других жирорастворимых витаминов указывает на то, что их участие вполне вероятно. Новые исследования также указывают на схожую транспортную функцию CD36 и NPC1L1, хотя для подтверждения их вклада в развитие ВМ требуется больше доказательств. В целом, несмотря на то, что роль CTP в развитии ВМ остаётся вероятной, необходимы дальнейшие исследования на людях.
Цитохром Р450, семейство 2, подсемейство R, член 1 (CYP2R1) отвечает за гидроксилирование витамина D3 до кальцидиола. Различные полногеномные и полногеномные ассоциативные исследования выявили связь между однонуклеотидными полиморфизмами в CYP2R1 и уровнем витамина D. В одном исследовании сообщалось, что 21 несинонимичный полиморфизм в CYP2R1 снижает активность CYP2R1, а два однонуклеотидных полиморфизма повышают активность. Сообщалось, что аллель риска rs10741657 в гене CYP2R1 связан с повышенной вероятностью развития недостаточности витамина D.
Кроме того, CYP27B1 отвечает за гидроксилирование кальцидиола в кальцитриол. Однонуклеотидные полиморфизмы в CYP27B1 связаны с уровнем витамина D в крови. Например, rs4646536, интронный однонуклеотидный полиморфизм в CYP27B1, связан с риском дефицита витамина D. Кроме того, мутации, приводящие к потере функции CYP27B1, вызывают витамин D-зависимый рахит 1A типа (VDDR1A). У пациентов с VDDR1A и биаллельными мутациями, приводящими к потере функции CYP27B1, уровень кальцитриола не определяется или является низким, что требует пожизненного приема кальцитриола.
CYP24A1 отвечает за инактивацию кальцитриола. Различные SNP в CYP24A1 были связаны с концентрациями VD. В исследовании "случай-контроль" сообщалось, что специфические генотипы SNP CYP24A1 (интронные rs2585428 и rs4809960) были связаны с риском дефицита VD. Другое исследование показало, что однонуклеотидный полиморфизм CYP24A1, rs172167070, связан с уровнем кальцидиола и реакцией на витамин D у детей с муковисцидозом. Редкие мутации, приводящие к потере функции CYP24A1, могут вызывать гиперчувствительность к добавкам с витамином D, что указывает на необходимость генетического тестирования в определённых клинических случаях.
Кроме того, в обзоре рассматриваются два других гена, которые обычно не упоминаются в предыдущих исследованиях: CYP11A1, который вырабатывает альтернативные биоактивные метаболиты витамина D, особенно в коже. CYP3A4 — фермент печени, участвующий в инактивации как кальцидиола, так и кальцитриола. Редкая мутация, повышающая функциональность, была связана с рахитом у детей.
Заключительные замечания
Уровень витамина D — это полигенный признак, на который влияют полиморфизмы в генах, регулирующих его синтез, метаболизм и транспорт, а также редкие мутации, которые могут изменять метаболизм витамина D. Варианты рецептора витамина D (VDR) также могут косвенно влиять на уровень витамина D в крови через механизмы регуляции генов. Эти генетические факторы, а также сезонные колебания означают, что не всегда можно достичь достаточного уровня витамина D с помощью стандартных рекомендаций по питанию. Для разработки точных рекомендаций необходимо понимать совокупное влияние окружающей среды, генетики и взаимодействия генов с окружающей средой.
В обзоре также освещаются клинические аспекты. Показатели генетического риска дефицита витамина D (GRS) могут в конечном итоге помочь выявить людей, подверженных риску дефицита или токсического воздействия витамина D, что позволит разработать более индивидуальные стратегии приема добавок. Однако эти инструменты требуют дальнейшей проверки на различных группах населения. В клинической практике наиболее целесообразным остается подход, основанный на фенотипе, хотя новые методы, такие как прием высоких доз холекальциферола, могут помочь оценить индивидуальную биодоступность и метаболический ответ.
Ссылка на журнал:
- Karrow NA, Leuschner SE, Shandilya UK, Mallard BA, Wagter-Lesperance L, Bridle BW (2025). Генетические варианты, влияющие на индивидуальный уровень витамина D. Nutrients, 17(16), 2673. DOI: 10.3390/nu17162673, https://www.mdpi.com/2072-6643/17/16/2673
Чтобы написать отзыв нужно авторизоватся